朱元璋做了皇帝以后,想寻找马皇后的族人分封官爵,马皇后拒绝说:“分封爵禄偏爱外戚之家,不合乎法律。”马皇后坚决拒绝才停止了这件事。然而有时谈到父母早亡,马皇后常常痛哭流涕。
1382年(洪武十五年)农历八月,马皇后在睡觉的时候得病。群臣请求祈祷祭祀,求取太医院的良医诊治。马皇后对朱元璋说:“死生,是命运的安排,祈祷祭祀有什么用处呢!况且医生又怎能使人活命!如果吃药不能见效,恐怕会因为我的缘故而降罪各位医生吧?”病情加重时,朱元璋问她想说什么。马皇后说:“希望陛下能够求取贤能的人,听取别人的意见,自始至终,认真对待,子孙都能够贤能,大臣百姓都能够有所依靠罢了。”
马皇后在洪武十五年农历八月丙戌日(1382年9月17日)去世,享年五十一岁。朱元璋非常伤心,于是从此不再立皇后。