王莽创建的新朝比义军强大，没想到竟然是疫病帮助刘秀战胜王莽
西汉哀帝驾崩后，年仅九岁的汉平帝即位，皇太后临朝称制，而实际政权操纵在王莽手里，西汉皇帝变成了傀儡。在王莽掌权时期，由于政局和经济的混乱，疫病的传播十分频繁。平帝元始二年夏天，北方地区出现大面积的干旱，在今山东地区又出现了蝗灾，青州郡受灾尤其严重，老百姓被迫迁移出世世代代的居住处，流落他乡。
在流民中，疾疫流行，死亡现象十分普遍，平帝不得不下诏赐死者家葬钱数。根据“赐死者一家六尸以上葬钱五千，四尸以上三千，二尸以上二千”句，想来因疫而全家死绝的也不会仅是个别的现象。在这期间，曾举贤良方正，申屠刚在对策中说：“今承衰乱之后，继重敝之世，公家屈竭，赋敛重数”,百姓困乏，“疾疫夭命，盗群辈，且以万数”,并且认为这是自汉兴以来从未有过的事情。
隗嚣也说王莽专权期间“攻战之所败，苛法之所陷，饥馑之所夭，疾疫之所及，以万万计。其死者则露尸不掩，生者则奔之流散，幼孤妇女流离系虏。”社会混乱，疾疫也多，人民的生活艰难困苦不堪。
巴蜀西南的少数民族聚居地区，在汉代称为西南夷。由于其地理环境比较恶劣，气候潮湿，疫病很容易流传。早在汉武帝时，曾设犍为郡，立十余县，发巴蜀卒治道。几年以后，由于西南夷数次反汉，因而巴蜀与西南夷的道路被截断，“士疲饿倭，离暑湿，死者甚众”，汉朝派出去的郡县官吏和士兵遭受疫病，死去一大半。
王莽新朝时期，益州附近的蛮夷钩町等聚众反汉，杀益州大尹程隆，王莽遂贬钩町王禹为侯。天凤三年(16年)王莽派遭平蛮将军冯茂征发巴、蜀、键为三郡士兵前去镇压。这支部队的军需物资由于路途较远，无法从中原地区运过去，只能就地征取。冯茂带了这支数万人的部队在西南崇山峻岭中转战三年，不但没有镇压当地的蛮夷暴动，相反由于士兵们长年露宿在外，部队中疫疾广泛传染，死掉的士兵和军官达到十之六七，西南地区一片混乱动荡。王莽不得不命令冯茂回到长安，不久将其投进监狱处死。
王莽于心不甘，又派遭始宁将军廉丹与庸部牧史熊大发天水、陇西骑兵以及广汉、巴、蜀、犍为等郡百姓十数万进山与蛮夷作战，后方供需人员达到20万人。起初，由于新朝军队人数众多，打了几次胜仗，句町被杀数千人。不久，部队进入深山之中，后方的粮运跟不上，士兵在饥饿中奔命，疫疾又重新开始流传。
由于西南地区特殊的潮湿气候，部队中缺医少药，对疫病没有多少办法加以控制，所以部队减员情况严重，不到三年，数万士兵死于疫病之中。后代班固编时，对王莽在西南夷的征战颇有微辞。他说新朝经战斗死亡、缘边四夷所系虏、陷罪、饥疫、人相食，“及莽未诛，而天下户口减半矣。”(卷24说明疫病对征战部队影响很大。如果王莽不发动这场战争，这数万人就不可能因此而得疫病死亡，仍是新朝的生力军。
王莽新朝后期，各地农民起义纷纷揭竿而起，占山落草，南郡张霸及江夏羊牧、王匡等人在江夏郡云杜县的绿林山起义，有众万余人。由于受到官军围剿，起义军的生活非常艰苦。地皇三年(22年),义军中出现大疾疫，死亡人数过半。于是义军一分为二，分头行动，王常、成丹等带领一支部队进人南郡，号下江兵，王匡、王凤等北人南阳，号新市兵。义军反以疾疫为契机，攻城占地，越战越勇，部队日益壮大，没有多少时间在和赤眉军的联合之下，共立刘秀的族兄刘玄为更始帝，彻底推翻了王莽的统治。