永宁元年(301年),赵王司马伦篡位称帝。事先,王敦的叔女王彦正任兖州刺史。司马伦遂命王敦到兖州慰问王彦,减以拉拢。没有暂,齐王司马冏传檄世界,起兵伐罪司马伦。王彦虽支到檄命,但果害怕司马伦军力富强,没有敢报命,后果王敦力劝圆才举兵。是年四月,司马伦兵败被杀,晋惠帝复位。王敦果功降任集骑常侍、左卫将军、年夜鸿胪、侍中。
永嘉元年(307年),王敦正在族兄王衍的安顿下,中任广武将军、青州刺史,后又被征拜为中书监。事先世界年夜治,王敦将襄乡公主的伴娶侍婢百余人齐部许配给军中将士,集尽府中库财,单独前往洛阳。
永嘉三年(309年),东海王司马越自荥阳进晨,没有瞅幕僚潘滔的否决,录用王敦为扬州刺史。[9]事先,琅琊王司马睿正以安东将军之职镇守建业(扬州州治,古江苏省北京市)。而王敦的从弟王导则正在司马睿幕府担当安东司马,深受司马睿疑任。王敦遂取王导一起关心司马睿正在江东建立声威,使患上司马睿渐渐猎取江东士族的拥护。
永嘉四年(310年),王敦被征拜为尚书,取建武将军钱璯一起北返洛阳。但钱璯止至广陵(治古江苏省扬州市),却举兵兵变,转而攻击王敦。王敦遁回建业,背司马睿告变。司马睿授王敦为安东军谘祭酒。王敦遂留正在扬州,已再回晨。
从前任给事黄门侍郎,王衍荐为青州刺史,东海王司马越掌权时,任为扬州刺史。司马睿移镇建业,召为军咨祭酒,后又继刘陶任扬州刺史、皆督征讨诸军事。取王导独特培植司马氏的江东政权,扑灭没有服从的江州刺史华轶,***以杜□为尾的荆湘灾民叛逆。东晋的经济、军事重心正在于荆、扬二州,王敦进位镇东南大学将军、开府仪同三司,减皆督江、扬、荆、湘、交、广六州诸军事、江州刺史,启汉安侯,把握少江中下游的戎行,总揽州郡,贡赋进己,将相民吏多出其门,专擅晨政,威逼晋室。晋元帝司马睿既害怕又嫌恶,重用刘隗、刁协等取之对抗,并放免扬州天区的僮客构成戎行,录用刘隗为镇北将军,戴渊为征西将军,名义上北讨石勒,真则进攻王敦。