「肿瘤·对话」李春蕊教授：多发性骨髓瘤CAR-T疗法最新进展，未来可期！

编者按

多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，随着新型药物及新的治疗手段的涌现，特别是嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor,CAR）T细胞疗法的发展，复发/难治性MM的治疗已经取得了显著的进展。为此，梅斯医学特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授作相关专题专访。

Q1：李教授您好，在MM中，CAR-T细胞治疗作为一种新型治疗手段，FDA已经批准2款CAR-T产品，那么真实世界数据到底如何？请您简单谈一谈。

李春蕊教授：近几年CAR－T细胞疗法的进展非常快，在多发性骨髓瘤（MM）领域，FDA已经批准了两款产品，第一款是百时美施贵宝和蓝鸟共同研发的BCMA产品ide-cel（idecabtagene vicleucel），主要用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，其适应症主要是适用于接受过四种或者以上疗法的成人患者。

第二款产品是传奇生物研发的靶向BCMA的CAR-T疗法产品——西达基奥仑赛（Carvykti），全球第二款获批的靶向BCMA产品，后续也在欧盟等其他国家获批，其主要是适用于既往接受过三种疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。

另外，还有一个非常好的消息，我们团队和南京驯鹿合作开发的一款全人源的BCMA CAR-T产品产品，近期也有望在国内上市。这款产品我们国内原研CAR-T产品，期待获批后能有一个更加亲民的价格。

对于FDA已经批准的两款CAR-T产品在真实世界的数据，部分CAR-T疗法试验还正在进行，部分会可能在国际会议上进行分享。目前我们更多的可以看一下之前的一些临床研究的数据。比如ide-cel，一项II期临床研究数据显示，ORR已经基本达到73%，CR加上sCR约33%，中位PFS时间和总生存时间分别为8.8个月和24.8个月。

第二款产品的数据主要根据基于其I期和II期临床研究，结果显示ORR率高达98%，CR率或sCR率约为83%，但其PFS和OS的中位数还未达到，27个月的PFS和OS分别可以达到54.9%和78.6%。

最后，给大家分享一下南京驯鹿和我们团队合作的II期临床研究数据。其整体的OR也非常高，尤其是我们早期发表的I期临床研究数据，CR率几乎达到100%，sCR率达到了72.2%。Ib和II期的数据显示，OR为96%，sCR率为74.3%，但中位的PFS和OS还未达到，预估其一年的PFS可以达到78.8%。由此可见，国产原研产品数据也是非常不错的，希望能为多发性骨髓瘤患者带来更多福音。

这三款产品的安全性如何呢？这也是我们大家比较关注的问题。

首先关注一下CRS，前两款产品≥3级CRS发生率约为5%，第三款产品≥3级CRS发生率约为1%。再来看≥3级脑病发生率，其中ide-cel约为3%，西达基奥仑赛约为10%，而南京驯鹿的这款产品更低，目前为止发生率几乎为零。因此，这几款产品的安全性还是很高的。

Q2：在MM的CAR-T细胞治疗中，除外明星治疗靶点B细胞成熟抗原（BCMA），其他非BCMA抗原靶点探索有哪些？相关进展如何？

李春蕊教授：我们知道在MM的治疗当中除了BCMA靶点外，还有一些非BCMA的治疗靶点，其中部分靶点已经进入临床前的研究。如SLAMF7（信号淋巴细胞激活分子家族7）、kappa轻链、CD19（已经获批用于治疗淋巴瘤，但骨髓瘤尚未获批）、CD38、CD138、NKG2D、CD56以及目前比较火的一款产品GPRC5D等。

重点阐述一下GPRC5D这款产品的研究进展。

GPRC5D在浆细胞高表达，前期部分临床研究如徐州医科大学附属医院徐开林教授团队的研究，该研究主要入组33例18-70岁患者，GPRC5D的剂量为20*10^6/Kg，时间为2021年9月-2022年3月，随访时间为5.2个月。

结果显示，总体反应率为91%，33%的患者达到了严格意义上的缓解，30%的患者达到了CR，12%的患者达到了VGPR，其中5名患者达到PR。另外，在入组患者中，有9例患者之前接受过BCMA CAR-T治疗，这些患者在入组治疗后仍然对治疗有反应，基本能达到PR或VGPR。

当然，除了显示出很好的疗效外，GPRC5D这款产品也出现一定的毒副作用。最常见的为血液学毒性，如中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等，但整体不良反应也是可控的。

在另一项由浙江大学附属第一医院团队发表的针对GPRC5D CAR-T产品的研究中，入组43名18-75岁的成年患者，设置了剂量递增，分别为1*10^6/Kg、3*10^6/Kg、6*10^6/Kg三个剂量组。

结果显示，有10名患者有总体反应，60%的患者可达到sCR，4名患者达到VGPR。总体来说，疗效数据也还不错。在安全性方面，主要也是血液学毒性，在中位随访时间238天时，没有严重不良事件和治疗相关性死亡的发生。

另一项发表在新英格兰杂志上的研究中，共入组17例患者，总剂量包括150*10^6和450*10^6CAR-T细胞，其神经毒性较严重，1名患者出现了四级ICANS，2名患者出现原因不明的3级小脑疾病。

我们中心也在做GPRC5D相关研究，目前的数据可以看出：第一，到目前为止接受干预的患者的治疗都是有效的；第二，整个CAR-T的持续时间很长；第三，对于接受BCMA CAR-T治疗后复发的患者也显示出较好的疗效。

综上可以看出，针对GPRC5D这一靶点的研究进展发展较快，因此其很有可能成为第二个获批治疗多发性骨髓瘤的新靶点。

Q3：您认为目前在MM治疗中，CAR－T细胞疗法仍面临哪些挑战？未来，CAR－T疗法该如何向更前线拓展？

李春蕊教授：CAR-T疗法确实为众多肿瘤患者带来了新的希望，尤其是血液肿瘤患者，部分患者甚至有完全痊愈的可能。但是在治疗过程中也存在一定挑战，主要包括相关的毒副作用及治疗后复发的问题。

针对CAR-T治疗的毒副反应CRS、ICANS甚至是噬血细胞综合征、巨噬细胞活化综合征等，当然其发生率和发生强度与CAR-T细胞的设计、治疗的靶点、肿瘤细胞的类型是有很大的关系的。尤其以CD19靶点的毒副作用更重，而BCMA靶点的相对较好。

对于CRS，在所有的CAR-T产品中均可出现，主要表现为发热、低血压、低氧，甚至脏器功能的损害，针对CRS主要应用白介素-6单抗、激素类药物等，但长期大量使用激素会影响患者的疗效，不过短期内使用小剂量激素对CAR-T细胞扩增影响不大。

CAR-T治疗的第二大并发症是神经毒性，严重者会致命。截至目前，CD19 CAR-T产品的神经毒性发生率较高，出现≥三级神经毒性的患者高达18%-31%。BCMA CAR-T产品神经毒性发生率相对较低。

研究表明，神经毒性的发生不仅与细胞因子的介导有关，而且与血脑屏障的完整性有关。靶向CD19会破坏血脑屏障的完整性，因此神经脑病的发生率更高；另外，CAR-T细胞可能会清除少量的正常B细胞，降低机体免疫功能，也与神经毒性的发生有一定的相关性，输注丙种球蛋白可以减少这类不良反应的发生。

另外，对于CAR-T治疗后的复发挑战，其中最大的问题是抗原逃逸。如肿瘤细胞会对CAR-T细胞产生抵抗，目前的策略是双靶点CAR-T。我们中心设计的CD19及CD22的双靶CAR-T治疗B系淋巴瘤也已经取得了较好的效果。

而多发性骨髓瘤中同样存在BCMA表达下调甚至转阴的情况，已经有报道BCMA联合CD19或联合CD38解决相关问题，但需要更多的临床研究证明双靶治疗的效果是否优于单靶治疗。

如何解决上述这些问题呢？我认为首先可以从基因改造入手，降低健康细胞受到CAR-T的攻击，使抗原细胞的结构域结合其靶表位达到最低阈值水平；第二，降低免疫原性，我们中心使用全人源性BCMA CAR-T细胞，相较于鼠源性的CAR-T细胞免疫原性更低；第三，通过修饰CAR-T转导的T细胞来降低其神经毒性，如最近研究的数据发现，使用细胞因子抑制活化的巨噬细胞和单核细胞后，其神经毒性和CRS的发生率下降，同时增加CAR-T细胞的活性。

未来，我们可以展望开发暂时性抑制CAR-T细胞功能的产品，在其毒性消失后允许CAR-T细胞继续发挥作用，可能是CAR-T发展的一个方向。

CAR－T疗法该如何向更前线拓展，这要看具体情况，弥漫大B细胞淋巴瘤可以认为已经拓展到二线了，但多发性骨髓和淋巴瘤不太一样。一方面，多发性骨髓瘤新药较多，另一方面，多发性骨髓瘤表现为复发-缓解-复发-缓解这一螺旋式的过程，这就注定在治疗多发性骨髓瘤的过程中要注意一些因素，对于高危多发性骨髓瘤患者、对传统化疗效果不好、对移植效果不好的患者需要尽可能早期识别出来，尽早使用CAR-T细胞治疗；对于CAR-T治疗效果也不好的患者，可以考虑使用更新的药物或新技术来联合治疗，帮助改善患者的预后。

专家简介

李春蕊 教授

主任医师 博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液内科党总支部书记 副主任

专业方向：恶性血液病的免疫治疗

中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病专业学组 委员；

中国老年学和老年医学学会老年病学分会血液（湖北）专家及委员会 主任委员

中国老年学和老年医学学会老年病学分会 常务委员

中华医学会肿瘤学分会 青年委员

中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员

CSCO 抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟 青年委员

湖北省医学生物免疫学会血液分会 副主委

主持四项国家自然基金项目；以一作或者通讯作者发表包括 Blood 等在内的 SCI 论文 20 多篇

编辑 | Joy