为逃避闯军, 南明最强官军进攻自己首都, 主帅病死后全军投降清朝
1645年三月二十三日，南明宁南侯左良玉假称奉崇祯太子密诏，率全军离开驻地武昌，沿长江顺流而下，打着“清君侧”的旗号，公然起兵造反，目标直指当时南明的首都——南京。
左良玉，明末大将，崇祯初年在辽东抗击清军，1632年（崇祯五年）被调到内地剿灭农民军，由此开启了与农民军十多年的恩怨纠缠。左良玉在与农民军的战斗中，互有胜负，多次对农民军造成重大的伤亡，是农民军比较忌惮的明军将领，但是左良玉在剿灭农民军的过程中，多次养寇自重，最终导致李自成和张献忠部不断壮大，最终酿成大祸。
到了崇祯十五年（1642年）时，左良玉已经不是李自成的对手了，多次败于李自成的手下。1644年三月，朝廷封左良玉为宁南伯，希望其进攻农民军以收复失地，左良玉拟定的出兵计划刚刚送出就得到了李自成攻破北京的消息，左良玉只得按兵不动，驻守武昌。
北京城破之后，吴三桂引清兵入关，击败李自成，满清拥有了北京、山东等地。而明朝则有了自己的新皇帝——小福王朱由崧。崇祯皇帝朱由检死后，他的几个儿子都已下落不明，又无兄弟继位，按照血缘论，当立小福王朱由崧，但是东林党担心福王继位之后会翻旧账，对东林党人进行打击报复（因为东林党人搅黄了老福王朱常洵的太子之位），提议拥立另一位藩王——潞王朱常淓。无奈之下，小福王只能求助于江北四镇和凤阳总督马世英的武力支持来保护自己强行登上皇位，1644年五月初三，小福王在南京就任监国，五月十五日正式登基称帝，史称弘光帝。
由于有了策立之功，江北四镇变得日益跋扈，而此时南明最强大的军队却并非江北四镇，而是在武昌的左良玉部，号称百万，实际有数十万之多，左良玉起初对拥立福王并不感兴趣，甚至一度不想承认弘光政权，所以在弘光帝登基后，左部虽然军力强大，但是左良玉并没有得到朝廷的重视，左良玉本人也未能跻身最高决策层，所以左良玉本人一直耿耿于怀。
左良玉曾经跟随过东林党人侯恂在辽东抗清，所以左良玉是东林党人的同情者，而首辅马士英、兵部尚书阮大铖等人在朝中的兴风作浪，对东林党人大肆排挤和压迫，所以左良玉对马士英等心生怨恨，双方十分不对付。
1645年三月，一系列的外界因素导致了矛盾的公开化，甚至酿成了左部的叛变。1645年三月，清军将李自成赶出了陕西，而李自成率领着十万大顺军经河南南下，逼近武昌地区。而几乎与此同时，南京发生了“太子案”，一个北方来的少年自称是崇祯皇帝的太子，经过熟识太子的大臣和太监们鉴定，确认此人是假冒的太子。
正是这两个原因导致了左良玉决定放弃自己的驻地武昌，率兵前往南明首都南京。左良玉起兵“清君侧”的表面原因是讨伐马士英，救护崇祯太子，为受压迫的东林党人讨回公道，但是背后还有另一层原因，即躲避逼近武昌的大顺军以及追赶而来的清军，大顺军虽然败于清军，但是左部最近几年一直败于大顺军，心有余悸，而清军更是被传得神乎其实。
1645年三月二十三日，南明宁南侯左良玉假称奉崇祯太子密诏，率军向南京进发。但是四月初四日，左良玉即在船上病逝，左部大军由他的儿子左梦庚率领。而此时，马士英则不顾南下的清军，抽调在江北布防的刘良佐和黄得功两部到南京上游抵御左良玉的进攻，长江门户洞开。结果，当黄得功还在上游抵御左良玉部时，清军已经于五月初十占领了南京城，弘光政权奔溃。
此时，左梦庚率领的左部大军西边是追击而来的清军阿济格部，东面是占领南京的多铎部，留给左梦庚最好的选择似乎是南下躲避清军的追击，这样尚能保持数万大军，但是左梦庚却选择了向清军投降，五月十三日左梦庚率部向阿济格部清军投降，至此，南明最强大的左良玉部在两个月之间经历了造反、内斗之后选择了投降清军，消亡殆尽。