未放弃争取隗嚣的刘秀，为什么会与公孙述征战五年？
一方面，最初刘秀的起初一直没有放弃通过和平手段来争取陇右隗嚣，直到将要开战之时还是这样，只不过态度日趋强硬。另一方面隗嚣得到蜀地公孙述的大力支援，一度造成了汉军的先胜后败，不得不放弃收复的失地撤退。所以汉军开启了长达五年之久的统一陇右作战。
战前的策略
隗嚣
刘秀的争取没有收到成效，因此先陇后蜀，在用兵公孙述之前，以武力解决隗嚣实际上已不可避免。
陇坻之战和栒邑之战
汉军退还陇下，刘秀令耿弇、冯异、祭遵分别守漆县（今陕西彬县）、栒邑（今陕西旬邑东北）和汧县（今陕西陇县南），又调吴汉等驻屯长安，以为后援，构成纵深防御，防范隗军乘胜东下图取关中。
冯异
冯异率部急驰先至，闭城偃旗，行巡至城下，汉军突然举旗擂鼓，开城杀出。巡部惊乱溃逃，汉军追出数十里，大败其军。祭遵也在汧地打败王元。是役后，北地诸豪长耿定等均叛离隗嚣，倒向东汉。
刘秀令冯异进军义渠（今甘肃宁县西北），击败卢芳部将贾览及匈奴奥建日逐王部，政取北地、上郡、安定郡。窦融也在金城大败与隗嚣结盟的先零羌封何部，呼应关中汉军。至此，陇坻战后隗嚣对汉军的攻势被扼制，双方成相持态势。
建武六年（30年）冬，隗嚣遣使向公孙述称臣，联合巴蜀，共抗东汉。次年三月，公孙述封隗嚣为朔宁王，并发兵策应隗嚣。当年秋，隗嚣以一部攻汧县，自己则亲率步骑3万攻安定，企图在北线取得战果，配合南线，攻取关中。但两路均为汉军击退，双方继续维持对峙态势。
奇袭略阳,围攻西城
为了打破战争僵局，建武八年（32年）春，汉将来歙率精锐2000余人，伐山开道，秘密地自番须（今陕西陇县西北）、回中（今甘肃华亭西南）直袭略阳（今甘肃秦安东北），杀守将金梁，夺取该城。略阳地形险阻，为陇上要隘，距隗嚣所都冀城（今甘肃甘谷西南）只有百余里，故其城虽小，却具有重要地位。
隗嚣闻讯大惊，一面急派王元、行巡、王孟、牛邯四将分据陇坻、番须口、鸡头道（今宁夏隆德东）和瓦亭（今宁夏隆德北）诸要隘，防范刘秀大军同时上陇，一面亲率所有精锐部队共数万人围攻略阳。
此时窦融率河西五郡兵及羌、小月氏等胡兵共步骑数万、辎重5000余辆来会，汉军力量已占有绝对优势，并由北而南攻击各要隘。瓦亭守将牛邯投降，刘秀拜邯为太中大夫，于是隗嚣部土崩瓦解，大将13人，属县16，部队10余万降汉。
隗嚣奔西城（今甘肃天水西南），遣王元入蜀求救，田弇、李育退守上邽（今甘肃天水）。刘秀以书召降隗嚣，为嚣所拒，刘秀遂命吴汉、岑彭围西城，自己与耿弇、盖延围上邽。
刘秀
十一月，王元、行巡等率巴蜀援兵5000余人到达西城附近，从高地突然鼓噪大呼冲城，汉军猝不及防，被王元等突入城中，旋又与隗嚣突围返冀城。吴汉军中粮尽，无力再战，只好烧辎重退回长安。耿弇、盖延亦相随撤围而退。
于是，安定、北地、天水、陇西诸郡复为隗嚣所据，汉军又一次无功而退。
迫降隗纯，窦融归汉
建武八年（32年）汉军攻陇虽然先胜后退，但已予隗嚣沉重打击。建武九年（33年）春，兵少粮乏的隗嚣郁愤病死，部将王元、周宗立其子隗纯为王。公孙述闻讯，派赵匡、田弇率兵援纯。刘秀决定再次攻陇，令来歙、冯异、马援等将屯兵长安。他吸取西城之战的教训，先积极储集资粮，动用400余头驴子的运输力量，接近前线的汧县积谷6万斛，为战役提供粮食保障。
八月，来歙就率冯异、耿弇诸将出动，在天水击败田弇、赵匡所率蜀军，进围冀城。隗军在冀城等若干要点坚守不降，汉军近年不能攻克，大将冯异病故。建武十年（34年）八月，刘秀亲至长安和汧县，就近指挥攻纯。同月，寇恂迫降高平第一城守将高峻及所部精兵万人。
十月，来歙与诸将攻破冀城西郊的要点落门聚（今甘肃武山东）。周宗、行巡等人见大势已去，挟持隗纯投降，王元逃入蜀中。刘秀将隗纯宗族徙居于洛阳以东安置，陇右隗氏势力全被清除。
陇右隗氏败亡后，东汉在西方的主要敌人只剩下巴蜀的公孙述，而东汉对其南北夹击的军事态势亦已形成。