长孙无忌担任宰相
贞不雅元年（627年），少孙无忌改任吏部尚书，并被定为元勋第一，进启齐国公，食真启一千三百户。他既是勋臣，又是国戚，深受太宗冷遇，可以收支太宗卧房。同年七月，唐太宗又拜少孙无忌为尚书左仆射。事先，有人进稀表劝谏，以为少孙无忌权辱过衰。唐太宗将稀表出示给少孙无忌，以标明君臣无猜，又招集群臣，暗示对于无忌的疑任。但少孙无忌忧虑繁华至极会带去灾害，几回再三恳请辞往相位，少孙皇后也为之尽力劝告。唐太宗无法，只患上改任少孙无忌为开府仪同三司。
贞不雅七年（633年），唐太宗册拜少孙无忌为司空。少孙无忌上表推却，被采纳后，又经由过程下士廉再次提出哀求，以为之外戚担当三公，会导致“圣主公亲”的非议。唐太宗仍然没有许，暗示授民因此才德为尺度。少孙无忌又亲身上表推让，唐太宗批复讲：“我为秦王时，您便是我的患上力亲信，正在您的协助下，我才患上以澄清宇内，君临世界。以您的业绩、才华、名望，完整能胜任三公之职，您便没有要再推却了。”他特地撰写一篇《威凤赋》，恩赐给少孙无忌，逃思本人守业之艰取无忌的佐命之功。
贞不雅十一年（637年），唐太宗启少孙无忌、房玄龄等十四位元勋为世袭刺史。少孙无忌被启为赵州刺史，改启赵国公。他以为真止分启无害有益，便上表否决，并讲：“臣等乘风破浪的伺侯陛下，往常四海一统，陛下却让咱们世代管理中天州郡，那跟放逐有何没有同？”唐太宗叹讲：“分启元勋，是要让您们的儿女世代保卫王室。您们却把我那江山般严肃的誓词瞧患上浓薄，反而心有牢骚，我又怎能委曲诸位到启天往。”分启之事果此做罢。贞不雅十六年（642年），少孙无忌进拜司徒。
贞不雅十七年（643年），唐太宗将二十四位元勋的绘像挂进凌烟阁，少孙无忌则位列第一。]同年四月，唐太宗命少孙无忌取房玄龄、萧瑀、李勣，会集年夜理寺、中书省、门下省，一起审判太子李启坤谋反案。没有暂，唐太宗改坐晋王李治为皇太子，录用少孙无忌为太子太师。
贞不雅十九年（645年），唐太宗东征下句丽。少孙无忌取岑文本、杨师讲一起随军出征，并代办侍中之职。正在围萧驰家安市乡的战争中，少孙无忌率一万一千粗兵匿伏正在山北峡谷中，做为偶兵打击敌后，并拆誉一切桥梁，拒却下句丽救兵回路，迫落敌军主帅下延寿、下惠实。
贞不雅二十年（646年），太师少孙无忌取太傅房玄龄、太保萧瑀一起辞往三师民职。贞不雅二十一年（647年），少孙无忌远发扬州年夜皆督。贞不雅二十二年（648年），中书令马周病逝。唐太宗录用少孙无忌为检校中书令，并掌管尚书省、门下费事务。
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