公元16世纪：正德、嘉靖、隆庆、万历四朝
公元16世纪
16世纪进入明朝中期，该世纪主要经历正德、嘉靖、隆庆、万历四朝。虽然期间也有短时间发展但还是避免不了大明的衰弱。
1505年孝宗去世，其子朱厚照即位，为明武宗，年号正德。武宗即位后清代野史常说他极好逸乐，导致正德年间战事频生，外有鞑靼达延汗进犯、内有叛乱和民变等重大事件。
1520年武宗借出征江西宁王叛乱为由而南下游玩，以大将军朱寿为名前往南京，亲自俘虏已被王守仁击败的宁王。班师回京途中，于南直隶清江浦泛舟取乐时落水染病，1521年于豹房驾崩。因死后无子使孝宗一脉绝嗣。
明武宗驾崩后，明孝宗之侄、兴献王之子朱厚熜入嗣大统，是为世宗。登基前后，因时任内阁首辅杨廷和、礼部尚书毛澄等权臣引宋濮安事强令世宗皇帝尊亲生父母为皇叔父母，导致大礼议之争。最终世宗扫灭宦官和权臣势力，总揽朝纲。
1534年后，世宗即不视朝，但仍悉知帝国事务，事无巨细仍出于世宗决断。世宗信奉道教，信用方士，在宫中日夜祈祷。先是将道士邵元节入京，封为真人及礼部尚书。邵死后又大宠方士陶仲文。
1542年十月，乾清宫发生杨金英、邢翠莲等宫女十余人与宁嫔王氏趁世宗熟睡之际企图将其勒死，史称壬寅宫变。此事后，直至世宗驾崩前一晚，世宗迁离大内移居西内。
嘉靖一朝，国家外患不断。北方鞑靼趁明朝衰弱而入据河套。1550年，鞑靼首领俺答进犯大同，宣大总兵仇鸾重金收买俺答，让其转向其他目标。结果俺答转而直攻北京，在北京城郊大肆抢掠后西去，明朝军队在追击过程中战败，此为庚戌之变。
东南沿海由日本浪人与中国海盗组成的倭寇与沿海居民合作走私，先并且后袭扰山东、浙江、福建与广东等地区。戚继光与俞大猷平定浙闽粤等地的倭寇，为隆庆开关奠定基础。
葡萄牙人于1557年移民澳门，但及至明亡，葡萄牙人及澳门始终为广东布政司香山县管辖。1566年，明世宗驾崩，皇太子朱载垕即位，即明穆宗，年号隆庆，翌年为隆庆元年。
明穆宗即位后启用在藩邸的老师高拱、张居正。隆庆初年，位处执政之首的世宗旧臣徐阶策动朝官弹劾高拱，高拱辞官回乡。高拱亦不甘示弱，一年后策动朝官弹劾徐阶。徐阶也被迫正式退休。朝廷的实际政务渐渐落到了张居正的手上。隆庆末年，高拱回朝出任内阁首辅。
隆庆朝名臣名将荟萃，陆上与蒙古达成和议，史称俺答封贡；海上开放民间贸易，史称隆庆开关；因为这两项措施，明朝又重现中兴气象，史称隆庆新政。
1572年，明穆宗因中风突然驾崩，年仅九岁的皇太子朱翊钧继位，改元万历。由于年幼由太后摄政，重臣高拱因与太后信任的宦官冯保对抗而被罢官，张居正则得到冯保的鼎力支持。
张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担。军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，重用抗倭名将戚继光总督蓟、昌、保三镇练兵镇守长城，使边境安然。
张居正还启用潘季驯治理黄河，变水患为水利。同时张居正严惩贪官污吏，裁汰冗员。张居正整顿朝正，改革体制，史称万历中兴。
1577年秋，张居正父亲去世，按常理他需要丁忧，但张居正以为改革事业未竟，不愿丁忧。他的政敌借此大做文章，史称夺情之争。最后在明神宗和两太后的力挺下张居正被夺情起复，使得其改革并未被中断。但是，这成为了他的政敌之借口。同时张居正利用职权让亲子通过科举进入翰林院。
张居正死后被反对改革的政敌清算。张府家属被囚禁于内，饿死十余口，生前官爵也被剥夺。张居正死后初期，明神宗尚能保持对朝政的兴趣，在位期间有东林党争、国本之争等重大事件，对外有朝鲜之役与萨尔浒之战。万历一朝成为明朝由盛转衰的转折期。
国本之争主要围绕着皇长子朱常洛与福王朱常洵。明神宗迟迟不立太子，令群臣忧心如焚。直到1601年，朱常洛才被封为太子，朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到梃击案发生，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩。
明神宗于国本之争对大臣极度不满，自1587年后，就开始连续不上朝作为报复，仅处理一些重要事件。自1588年后，早朝也经常看不到他，整日在深宫中不理政事。