在与匈奴激烈地角逐中，东汉曾三次退出西域，又三次夺回西域
公元25年，赤眉军被镇压下去以后，汉高祖刘邦的九世孙刘秀匡扶了汉室，建立了东汉政权。公元36年，刘秀扫灭群雄，重新统一中原。
东汉政府建立之后，西域强烈渴望中原政权向新疆派遣西域都护。公元45年，车师(吐鲁番）前王、鄯善（罗布泊西南）、焉耆等十八国都派遣王子去洛阳，献上珍宝，哭着喊着希望归属中原政权。
那么为何西域诸国特别希望依附于中原王朝呢？因为西域各国都属于小国寡民，各自孤立于沙漠边缘的一块或大或小的绿洲里，任何一个小国都无力一统西域，绿洲经济的分散性也使他们难以形成统一的政权，西域诸国都希望有一个凌驾于他们之上的强大势力来保护他们的利益，协调他们之间的关系，抵御外部力量的入侵，如果中原王朝顾不了他们，他们宁可依附于北方的强悍的游牧民族。
考虑到中原刚刚恢复一统，政局不稳，人口锐减，经济满目疮痍，光武帝刘秀感到心有余而力不足。看到东汉无暇西顾，于是西域诸位小兄弟只得拜匈奴为大哥，交保护费。
东汉经过半个世纪的励精图治，政权得到巩固，经济得到恢复，社会趋于稳定，汉明帝决定在西域的问题上和匈奴掰掰腕子。
公元1世纪中期，匈奴内部开始分化，加上连年天灾，匈奴分裂成为南北两大势力。由于大旱，草枯了，牛羊饿死了，北匈奴又开始到东汉边境打家劫舍。公元73年东汉分四路大军反击北匈奴。
假司马（代理司马）班超和郭恂率36人奉命出使西域，配合军事上的打击，全面展开统一西域的斗争。班超首先在鄯善干掉了匈奴使者（不入虎穴，焉得虎子），使鄯善臣属于东汉。接着，他们便沿南道抵达于阗（和田），说服使于阗归属于汉。随后又继续西行至疏勒（喀什），与当地人民一起推翻了亲匈奴的龟兹（库车）人疏勒王兜题，平定了疏勒。
在班超活动于南道之时，东汉政府又派遣窦固、耿秉、刘张等率兵出敦煌、昆仑塞（甘肃安西），在蒲类海（巴里坤湖）大败匈奴，遂进兵车师，车师降服于汉。
第二年，东汉政府分别屯驻车师后部金满城（今吉木萨尔）和车师前部柳中城（今鄯善县西南鲁克沁），恢复了汉朝对西域的统治。
匈奴为了新疆和东汉玩起了命，东汉在班超等人的努力下第二次统一西域
东汉收复西域无疑是对北匈奴是一种数不出的痛。因为匈奴自分裂之后，南匈奴从漠南出击北匈奴，而东边的乌桓、鲜卑也经常袭扰北匈奴。处于南、东夹击之下，这就迫使北匈奴的势力中心逐渐向西北移动，西域自然成为北匈奴生死存亡的战略要地。所以，北匈奴与东汉争夺西域必须得使出看家本领！
公元75年春，北匈奴单于率两万骑兵攻车师，杀车师（吐鲁番）后部王，进而围攻戊校尉耿恭。同年十一月，北匈奴又策动焉耆、龟兹（库车）攻杀西域都护陈睦，围攻己校尉关宠于柳中城。面对目前严峻的形势，经过一番争论，刚刚即位的汉章帝决定，让班超卷铺盖卷回朝，暂时在西域不玩了。
知道班超要返回内地，疏勒人首先不愿意，他们害怕班超离开后，龟兹会在北匈奴的支持下，卷土重来，于阗人更是极力挽留班超，抱住他的马腿不让他走。于是班超决定返回疏勒。他首先打败了依靠北匈奴的龟兹复辟势力，使疏勒平定下来，又于公元78年，率疏勒、康居（今巴尔喀什湖和咸海之间）、于阗、拘弥（于田县克里雅河以东）兵攻姑墨（阿克苏），并取得了胜利。接着，班超便上书汉章帝，力主统一西域。他认为，除龟兹、焉耆外，西城诸国都愿意拜东汉为大哥，且莎车、疏勒土地肥沃、物产丰富，打仗的粮草根本不用发愁，统一西域是完全有可能的。
但是，鉴于当时打仗劳民伤财，又有烧当羌（青海的古羌人）的叛乱，汉章帝仅是以徐干为假司马，率一千多人给班超点赞。
从公元80年徐干启程到西域时起，到89年夏，班超等人依靠当地各族人民的支持，始终控制着南道诸国。从公元89年开始，东汉政府联合南匈奴三次出兵讨伐北匈奴。特别是在公元91年，汉遣左校尉耿夔率军一直打到北匈奴单于的驻地金微山（今阿尔泰山），取得了巨大胜利，迫使北匈奴势力逐渐向欧洲方向迁徙。这时班超也加紧活动，征发疏勒、于阗的军队，平定莎车并击退了大月氏的进攻。龟兹、姑墨、温宿等地自动归属于汉。同年十二月，东汉政府遂以班超为都护，驻龟兹；以徐干为长史驻疏勒；又重新设立戊己校尉屯驻车师前部之高昌壁，再次统一西域。
班超退休，继任者无能，但最终在班勇的努力下，东汉彻底赶跑了匈奴
公元102年，班超因年老体弱返归洛阳，任尚继任为西域都护。任尚行事峻刻，独断专行，引起西域各国的不满。106年，诸国起兵攻任尚于疏勒。东汉政府征发金城（今兰州）、陇西等地的羌族兵进军西域。羌族兵不愿离家远行便开始反叛，又遭镇压，结果引发了大规模的羌族起义，因而阻新了内地与西域的联系。东汉政府再次被迫撤销西域都护和戊已液尉，并命令在伊吾、柳中屯田的士兵返回内地。北匈奴单于带着“还乡团”又一次掌控了新疆。
公元118年（东汉安帝元初五年），羌族人民的起义暂时被镇压下去，东汉政府又得以考虑打击北匈奴残余势力，再次统一域的问题。
在如何对待西域的问题上，东汉政府内部展开了激烈的争论。班超的儿子班勇驳斥了那种认为“经营西域无用论"的错误观点，指出：自汉武帝以来，正因为控制了西域，才使"匈奴远遁，边境得安"。因此，他主张尽快收复西域。从地缘安全的战略全局出发，东汉政府果断采取措施，坚定恢复对西域的统治。公元123年，汉安帝任命班勇为西域长史，率兵出屯柳中。班勇在西域经过不断斗争，至127年，先后招抚和平定了龟兹、姑墨、温宿、车师等地，基本上统一了西域。特别是他在126年，率军诛杀东且弥国（乌鲁木齐）国王之后，又发诸国兵，追击北匈奴呼衍王，降其众2万余人，单于西遁，给北匈奴以沉重打击。
137年，敦煌太守裴岑率军做掉了北匈奴呼衍王。汉朝和匈奴在西域长达300余年的争夺战终于画上了句号，北匈奴痛哭流涕地离开了新疆，去欧洲发展深造了。
这支匈奴人去了欧洲，在沉寂了400年之后，突然以“上帝之鞭”的身份攻打罗马帝国，再次在欧洲掀起血雨腥风那都是后话了。
“上帝之鞭”阿提拉