周昌是沛人，在秦朝的时候担任泗水卒史 等
周昌是沛人，在秦朝的时候担任泗水卒史。等到刘邦在沛县起兵的时候，周昌投奔了刘邦。此后，他跟着刘邦南征北战，也算是立下了巨大的功勋。
高祖六年（前201）刘邦大封功臣，周昌被封为汾阴侯。刘邦想废太子的时候，周昌是坚决反对。他有口吃，但还是与刘邦据理力争。
其实关于他的故事并不多，刘邦到了晚年的时候，担心儿子刘如意被杀，群臣给他想办法。赵尧给他想了个办法，让刘邦给刘如意找一个厉害的人物，他推荐的就是周昌。
于是，周昌就去给赵王担任相国了。刘邦死后，吕后果然要对赵王下手，让他来京城。周昌让刘如意推说身体不好，不能前往。使者往返去了三次，周昌都一直坚持不送刘如意进京。
结果吕后很生气，就招周昌来了，没有了周昌，赵王也顶不住了，也被带来了，结果来了没多久就死了。周昌因此也就称病引退，不再上朝拜见吕后。
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