华南理工联手中科大！高平、钟秀颖、张华凤等最新研究发现cGAS抑制铁死亡促进癌症进展
作者：Sophia
导读：诱导铁死亡是一种由磷脂过氧化和随后的质膜破裂引起的非凋亡细胞死亡形式，已被探索为癌症治疗的潜在策略。
近日，发表在《Cell Research》上的一篇论文“Mitochondria-localized cGAS suppresses ferroptosis to promote cancer progression”，报告了促进线粒体相关的cGAS（环GMP-AMP合酶）信号可以阻断铁死亡，以支持癌症进展，而与信号接头STING（干扰素基因刺激物）的下游激活无关。
https://www.nature.com/articles/s41422-023-00788-1
研究背景
01
铁死亡是由铁依赖性磷脂过氧化驱动的一种调节性坏死形式，导致质膜损伤和最终细胞死亡，线粒体在促进铁死亡方面的关键作用已被证明。也许为了专门减轻线粒体的这种促铁死亡功能，一部分谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）位于线粒体内，线粒体蛋白二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）将CoQ转化为CoQH2， 具有自由基捕获活性，这两种酶都通过解毒脂质过氧化来抑制铁死亡。
cGAS的一个已知功能是识别胞质DNA，这与宿主激活通过干扰素基因（STING）依赖的先天免疫反应对抗病原体有关。最近的进展还发现cGAS可能通过定位到细胞质以外的亚细胞区室而参与几种非感染性反应。然而，尚不清楚cGAS在不同生物学条件下的亚细胞定位和功能;特别是它在癌症进展中的作用。
研究进展
02
以肝细胞癌（HCC）为模型，研究人员首先通过蛋白质组学分析搜索以前未识别的线粒体蛋白。令人惊讶的是，cGAS是最佳候选者之一。因为迄今为止，cGAS已经被表征为一种胞质DNA传感器，通过产生第二个信使cGAMP和衔接蛋白STING来激活先天免疫反应。进一步研究发现cGAS含有线粒体靶向序列（MTS）并易位到线粒体外膜（OMM），这一过程由其MTS和主要蛋白前进口受体TOM70介导。
重要的是，研究人员观察到cGAS耗竭诱导HCC细胞死亡，并且诱导的细胞死亡可以通过野生型cGAS或严格定位在OMM（MTS-cGAS）上的cGAS的异位表达来预防，但不能预防在线粒体定位缺陷的cGAS缺陷。cGAS耗竭引起的死亡是铁死亡，作为铁死亡抑制剂，但不是细胞凋亡，坏死性凋亡或自噬的抑制剂，在cGAS耗竭时恢复细胞活力。MTS-cGAS过表达一致地恢复了cGAS缺陷细胞中的脂质过氧化和线粒体ROS水平。这些数据揭示了线粒体cGAS与肝细胞癌铁死亡之间的关联。
接下来，研究人员继续通过使用小鼠异种移植模型来研究线粒体cGAS在癌症中的作用。他们发现cGAS的遗传耗竭减弱了肿瘤生长，这种抑制的肿瘤生长可以通过MTS-cGAS过表达或铁死亡的药理学抑制来挽救。此外，DRP1抑制消融了MTS-cGAS过表达对肿瘤生长的影响。这些发现表明cGAS作为一种新型癌症治疗靶点的潜力，其抑制可能引发癌细胞中的铁死亡。
研究意义
03
研究人员发现cGAS定位于线粒体，并保护肝癌细胞免受体外和体内铁死亡的影响。cGAS锚定在线粒体外膜上，并与动力蛋白相关蛋白1（DRP1）结合以促进其寡聚化。在没有cGAS或DRP1寡聚化的情况下，线粒体ROS会积累并且铁死亡增加，这会抑制肿瘤生长。总的来说，该研究揭示了cGAS在协调线粒体功能和癌症进展方面的未知作用，表明线粒体中cGAS这种相互作用可以作为癌症治疗的潜在靶点。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41422-023-00791-6
https://www.nature.com/articles/s41422-023-00788-1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。