GSALT大家谈丨张燕教授：以临床需求为导向，探讨RWS如何在IBD领域“乘风破浪”？
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如何开展中国特色的IBD领域RWS研究？
随着对炎症性肠病（IBD）发病机制的深入研究，科学家研发了针对不同靶点的生物制剂，包括系统性抗细胞因子类和肠道选择性抗淋巴细胞迁移类（GSALT）药物，IBD治疗也进入到百花齐放的生物制剂时代[1]。近年来，以临床需求为导向的真实世界研究（RWS）备受关注，成为IBD领域的热门话题。近期我们特别邀请到四川大学华西医院张燕教授，就IBD领域RWS在中国的开展现状，以及未来探索方向等相关话题进行分享，以期为临床实践提供参考。
Q1：当前我国IBD领域药物研发中RWS面临的机遇与挑战有哪些？
张燕教授
我国IBD领域RWS的发展是挑战与机遇并存的。我们现在正处于循证医学时代，研究证据是提高临床和医疗决策效率的核心基础。RWS结果用于临床和医疗决策时被称为真实世界证据。相比随机对照试验（RCT），RWS更贴近真实诊疗环境，可获得大量样本数据，补充RCT所无法提供的信息。但同时它也存在一定问题，比如RWS的纳排标准比较宽泛，科研数据质量参差不齐等，这些都可能导致数据难以分析或带来结果的偏倚[2]。此外，在我国RWS的开展缺乏系统的理论支撑，导致了部分研究的研究设计和数据分析存在一定的认识误区，这也是我国IBD领域RWS的开展所面临的问题。
近年来，我国越来越重视RWS的开展，先后发布多份RWS相关文件，并设立了多学科的临床科研中心，比如我们医院开设了“科研门诊”，研究者们像诊断疾病一样，指出临床医生试验过程中的问题，包括研究设计的规范化、统计学方法的选择等，极大地提高了我院包括IBD在内的多学科临床科研质量。此外，随着大数据的不断积累和汇总，人工智能技术的不断发展，这也对RWS的发展起到了推动作用[2]。可以试想一下，如果我国能够建立统一的IBD电子病例档案，标准化数据录入，并进行医院间的数据共享，那么我们可得到更大的IBD研究样本以及更可靠的研究结果。
Q2：如何看待RWS数据对于临床实践指导的价值？对于IBD领域RWS的开展，您有怎样的建议？
张燕教授
一般认为RCT是评估药物疗效与安全性的金标准，能够最大限度减少其他因素对疗效估计的影响，使研究结论较为确定，所形成的证据可靠性较高[3]。但是它的纳入标准非常严格，会将很多患者排除在外，这就导致了RCT研究的人群代表性较差。此外，RCT研究的样本量相对较少，且研究周期有限，在某些罕见病的研究当中，甚至因为符合标准的患者数量太少而无法进行试验。而RWS则避免了这方面的问题，因此也越来越受到研究者们的青睐。相比于RCT，RWS更像是指南推荐的可实践性操作，其结果能够更好地帮助临床医生认识新药物治疗疾病的完整过程。
目前，IBD领域开展的RWS多数来自于国外，但是由于基因、环境等差异，这些研究结论不一定适合中国人群。对于临床医生而言，这些数据可供参考，但是临床实践中，需要根据患者的个体情况进行药物种类的选择和药物剂量的调整。因此，临床如果能研发出药物疗效的预测模型，将会更有助于为后续治疗药物的选择做出指导。比如美国VICTORY研究联盟的研究者基于维得利珠单抗的3期临床研究建立预测模型[4]，并在真实世界多中心VICTORY研究队列中进行验证，开发出一种维得利珠单抗专属的临床决策支持工具（V-CDST）。这其实给我们提供了一个很好的思路，如果我们可以开发多种生物制剂的预测模型，通过输入患者数据计算出适合的生物制剂类型，这对IBD的临床决策来说，将会是一个突破性的进展。
Q3：临床使用维得利珠单抗治疗IBD是否有优势人群？
张燕教授
在溃疡性结肠炎（UC）的治疗方面，维得利珠单抗在国内外的指南里均被推荐为一线生物制剂，2019 美国胃肠病学会（ACG）的指南指出：对于中/重度的UC患者的诱导治疗，激素和生物制剂均被强烈推荐[5]。在临床应用的过程中，我们发现维得利珠单抗属于“厚积薄发”的生物制剂，开始起效比较慢，但是“后劲”十足，一旦患者病情稳定后，维持疗效的时间也较长；因此，建议在输注5次后进行评估。此外，部分患者可以优化治疗时间，以取得更好的疗效。对于重症UC的治疗，可考虑激素和维得利珠单抗联合治疗；如果重症UC患者同时伴有糖尿病、结核等其它并发症，从用药物的安全性出发，可考虑维得利珠单抗作为首选药物进行治疗。
Q4：您认为未来应如何在中国开展RWS，以更好地指导临床实践？您对生物制剂未来的临床使用有怎样的期待？
张燕教授
RWS需要更多的关注，国外的RWS数据只能为我们提供参考。更为真实可靠，具有指导价值的试验数据需要立足“中国土壤”。对于临床医生而言，RWS的研究需要以临床问题为导向，在设计之初就要思考好需要解决的临床问题、选择的治疗方案以及分组等问题。此外，应该多关注多中心、大样本RWS的开展，大数据可以使RWS的结论更具科学性。
对于重症UC或伴有并发症的克罗恩病（CD）患者，疾病进程通常较快，我们希望在最短的时间内实现“达标治疗”，即黏膜愈合，从而改善患者的病情和生活质量，因此，疗效是我们选择IBD治疗生物制剂首先要考虑的问题。其次是药物的安全性，IBD的治疗是一个相对漫长的过程，药物的安全性是不容忽视的要点。第三是药物的价格，对于需要终身治疗的IBD患者，药物的价格也是影响患者临床选择用药的重要因素之一。第四是治疗方案的便捷性。最后，对于一些难治性CD，两种作用机制不同的生物制剂联合使用的方案是未来生物制剂研发可以思考的方向。
小结
本期内容由张燕教授对IBD临床实践经验以及中国RWS的开展现状、未来探索方向等进行全面的剖析和解读。生物制剂的出现，让临床医生有了更多对抗IBD的信心和底气。作为IBD领域临床研究的新思路和新方法，RWS还需要更多的技术、方法的积累和探索。生物制剂的RWS有待更多中国数据补充，相信随着理论的积累和技术的升级，必将取得更好的发展。
专家简介
张燕 教授
四川大学华西医院消化内科教授，主任医师 博士生导师
四川省学术技术带头人、四川省卫生计生委学术技术带头人、四川省海外高层次留学人才
美国Washington University in St. Louis及University of California，San Diego访问学者
中华医学会消化病学分会第十届委员会炎症性肠病（IBD）协作组成员
吴阶平医学基金会中国炎症性肠病联盟常委
四川省医学会消化病学专业委员会炎症性肠病专业学组副组长
目前已获得国家自然科学基金三项，四川省科技厅支持支撑项目二项，发表sci论文数十篇
参考文献
[1]郑晗晗 等.医学新知,2021,31(06):447-454.
[2]秦雪妮,等.药学进展,2021,45(07):512-523.
[3]真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则 (试行).国家药品监督管理局官网
[4]Dulai PS,et al. Gastroenterology. 2018;155(3):687-695.e10.
[5]David T,et al. Am J Gastroenterol 2019;114:384-413
文末调研
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审批编号：VV-MEDMAT-80107
审批日期：2023年1月
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