兄妹三人带全部家产投奔刘备，最终哥哥病亡，妹妹失踪，弟弟叛变
由于徐州地理位置重要，糜家在当时也成为了各方所争夺的目标。曹操曾经亲自写信邀请糜竺加入自己的集团，保举糜竺为嬴郡太守，麋芳为彭城国相，不过都被二人所拒绝。此时的糜氏兄弟已经有了心目的明主，那就是接任陶谦出任徐州牧的刘备。兄弟二人不但将自己的全部家财献出，资助刘备招兵买马，扩大实力，还把妹妹糜氏嫁于刘备为妻。
可惜得到资助的刘备依然不是曹操的对手，此后的公元200年，曹操率军击败刘备，俘获了糜夫人等刘备家眷，此后糜夫人的下落就消失在了史书之中。而在《三国演义》里，罗贯中则写为关羽过五关闯六将护送糜夫人见到了刘备，此后糜夫人自尽于长坂坡。而现实中的糜夫人这是早早的失踪在了历史的谜团中。
尽管妹妹被曹操俘获，糜氏兄弟依然对刘备忠心耿耿，糜竺曾经作为使者出使荆州刘表，为刘备赢得了荆州栖息的机会。此后刘备占领了益州、汉中。加封糜竺任安汉将军，在成都为官，糜芳任南郡太守。
可惜好景不长，驻守南郡的糜芳因为与荆州守将关羽发生矛盾，竟然叛变刘备，向孙权投降，引着吴军攻下了荆州。《三国演义》里写作糜芳此后被孙权交还了刘备，被刘备斩首示众，不过现实里的此后糜芳则一直生活在东吴。
由于糜芳的叛变，导致关羽惨死，荆州丢失，在成都做官的糜竺感觉十分难堪，也认为十分对不起刘备，他请求刘备处罚于他，以赎弟弟之罪。尽管刘备在悲痛中宽恕了糜竺，糜竺依然自感伤心，不久后就一病不起，很快就病亡了。