苏州大学陈倩教授、刘庄教授《自然·通讯》：口服可编程益生菌可调节炎症和肠道菌群以治疗炎症性肠病
益生菌作为肠道中的一种有益微生物，已广泛用于治疗各种疾病，包括风湿、衰老、炎症、癌症、肥胖症、高血压、糖尿病等。这其中，已经有多项研究表明天然共生益生菌可作为炎症性肠病（IBD）的治疗药物进行使用。即便如此，益生菌治疗仍存在许多问题，例如疾病部位的治疗药物浓度有限，以及胃酸和胆盐使得益生菌无法在胃肠道（GI）中发挥作用。
有鉴于此，苏州大学陈倩教授、刘庄教授和同济大学医学院杨洋教授等人通过基因改造技术对益生菌，即大肠杆菌Nissle 1917（ECN）进行工程化，所获得的ECN-pE能够过度表达过氧化氢酶和超氧化物歧化酶以治疗肠道炎症。为了提高ECN-pE在胃肠道的生物利用度，研究还采用壳聚糖和海藻酸钠这两种生物膜，通过层层静电自组装策略包覆ECN-pE（ECN-pE（C/A） 2）。在药物诱导的小鼠IBD模型中，壳聚糖/海藻酸钠包覆ECN-pE可有效减轻炎症和修复结肠上皮屏障。此外，这种工程化的EcN-pE（C/A） 2还可以调节肠道微生物群落，提高肠道菌群中 Lachnospiraceae_NK4A136和 Odoribacter等菌的丰度，从而维持肠道内稳态平衡。因此，研究认为本工作为利用益生菌发展活性治疗蛋白以应对肠道相关疾病奠定了基础。相关工作以“Programmable probiotics modulate inflammation and gut microbiota for inflammatory bowel disease treatment after effective oral delivery”为题发表在Nature Communications。
【文章要点】
一、基因改造细菌
活性氧（ROS）在肠道炎症中起着至关重要的作用。因此，通过过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶清除炎症部位的活性氧可有效抑制IBD。基于此，作者将ECN进行基因工程化改造，使其可过度表达过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD），用以有效清除活性氧并减轻炎症。考虑到胃肠道中的胃酸和胆盐通常会导致益生菌失活，作者还选择FDA批准的食品添加剂材料，壳聚糖和海藻酸钠，通过层层静电自组装的方式包覆ECN-pE（ECN（pET28a-T5-CAT-SOD）），形成壳聚糖/海藻酸钠包覆ECN-pE（ECN-pE（C/A） 2）。研究显示，与临床使用的肠溶性涂层Eudragit L100-55相比，壳聚糖/海藻酸钠涂层对胃肠道中的ECN-pE具有更好的保护作用（图1）。
图1ECN-pE（C/A）2的表征
二、治疗效果
活体实验显示，壳聚糖/海藻酸钠涂层ECN-pE可分别显著抑制葡聚糖硫酸钠（DSS）、2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）和恶唑酮诱导的结肠炎症，使得模型小鼠的体重减轻、结肠长度缩短、结肠上皮细胞凋亡水平降低和肠屏障功能恢复。更有趣的是，ECN pE（C/A） 2还可以调节肠道微生物群，提高肠道菌群丰富程度和多样性，最终也可缓解肠道炎症（图2）。
图2工程化益生菌用于IBD治疗示意图
文献链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-31171-0
来源：高分子科学前沿
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