全年融资超亿元，科研和产业两开花！苏州大学刘庄团队2022年研究成果集锦

　　来源：BioMed科技

　　刘庄教授近年来在生物材料与肿瘤纳米技术领域从事研究，围绕肿瘤诊疗中的若干挑战性问题，发展了一系列新型纳米探针用于体外生物检测与活体分子影像，并探索了多种基于纳米技术和生物材料的肿瘤光学治疗、放射治疗、与免疫治疗新策略。共发表学术论文406余篇，论文总引用超过80,000次，SCI H-index = 155。2014年起连续入围Elsevier出版社发布的“中国高被引用学者榜单”（材料科学类）；2015年起连续入选美国美国科睿唯安（原汤森路透集团）公布的“全球高被引科学家名单”（Highly Cited Researchers）。

　　BioMed科技公众号持续关注并回顾了2022年刘庄团队在生物材料和生物医学工程领域的研究成果，供大家学习和交流。去年，刘庄课题组的主要研究工作集中在生物材料与免疫工程、高分子材料与仿生载体、生物材料与肿瘤微环境调控、纳米生物材料与放射医学等方面，在Nature Communications，Science Advances，JACS，Advanced Functional Materials， ACS Nano以及Nano Letters等期刊上发表研究及综述文章超过20篇。

　　此外，值得一提的是刘庄教授创办的百迈生物医药全年完成超亿元融资，并被授予“2022科学Talk·生命科学新力量年度人物”荣誉！

　　Part 1 无机纳米材料与肿瘤诊疗创新技术

　　1. ACS Nano：化学调节葡萄糖代谢以强化放疗作用

　　肿瘤乏氧和酸性是引起实体瘤中免疫抑制和治疗抵抗的主要特征和原因。苏州大学刘庄教授和冯良珠副研究员等人通过利用多巴胺接枝的全氟硼酸（DA2-PFSEA）和铁离子的配位相互作用，将CaCO3纳米粒子包覆在CaCO3纳米粒子上，从而合成了多功能氟化碳酸钙（fCaCO3）纳米调节剂。进一步经过聚乙二醇化后，所获得的fCaCO3-PEG对全氟15-冠-5-醚（PFCE）（一种具有高氧溶解度的全氟化碳）表现出高负载效率，从而可作为氧纳米壳和质子海绵来逆转肿瘤乏氧和酸性诱导的放射治疗抗性。PFCE@fCaCO 3-PEG不仅可以作为长循环氧纳米支架来缓解肿瘤乏氧，还可以通过限制乳酸的产生并与细胞外质子反应来中和酸性肿瘤微环境。因此，使用PFCE@fCaCO 3-PEG可以改善对两种具有不同免疫原性的小鼠肿瘤的放射治疗结果。不仅如此，PFCE@fCaCO 3-PEG辅助放射治疗还可以共同抑制未经照射的肿瘤生长，并通过协同激发保护性抗肿瘤免疫来排斥再激发的肿瘤。

　　参考文献：

　　Chemical Modulation of Glucose Metabolism with a Fluorinated CaCO3 Nanoregulator Can Potentiate Radiotherapy by Programming Antitumor Immunity.

　　https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c02688

　　Part 2 高分子材料与仿生载体

　　2.Sci. Adv.：一举两得！金属-海藻酸盐水凝胶既作为MWA增敏剂，又作为ICD诱导剂增强抗肿瘤免疫

　　微波消融（MWA）是一种利用微波辐射下极性分子的剧烈震荡所产生的热量实现肿瘤热消融的一种介入性技术。由于其具备侵袭性小、临床操作时间短和细胞杀伤能力强等优点而广泛应用于肝癌、肺癌、结直肠癌肝/肺转移等治疗。但是很多肿瘤边缘不规整，实现完全的肿瘤消融容易造成对周围正常组织的伤害。金属离子可以在振荡的电磁辐射下不断地重新定向，从而实现有效的微波加热。与溶液相比，包裹在纳米或微尺度结构中的金属离子由于空间约束效应，是有效的MWA增敏剂。而且一些金属离子除了作为增敏剂外，还能调控细胞稳态甚至激活机体免疫相应，进一步增强MWA的治疗效果。

　　基于此，苏州大学刘庄教授和冯良珠副研究员等人利用海藻酸钠水凝胶负载大量的Ca2+，经肿瘤细胞内吞后，细胞内Ca2+浓度过载，进一步造成线粒体功能失调，结合微波消融，诱导肿瘤发生免疫原性死亡（ICD），在小鼠和兔子模型中都取得较好的治疗效果。此外，该水凝胶进一步负载Mn2+后能通过激活STING通路增强MWA的免疫激活能力。

　　参考文献

Metallo-alginate hydrogel can potentiate microwave tumor ablation for synergistic cancer treatment.

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo5285

　　3. ACS Nano：智能纳米药物可穿透血脑屏障以递送检查点阻断抗体

　　免疫检查点阻断（ICB）疗法在治疗各种类型的肿瘤方面均显示出巨大的前景。然而，带有抗体的ICB疗法对胶质瘤的治疗效果始终无法改善，部分原因是血脑屏障（BBB）的存在阻碍了包括大多数蛋白质在内的治疗药物进入中枢神经系统（CNS）。

　　考虑到BBB表面上广泛存在着烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）和胆碱转运蛋白（ChTs），苏州大学刘庄教授、陈倩教授和汪健等人使用胆碱类似物2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱（MPC）通过自由基聚合制备了BBB穿透共聚物，这一共聚物可通过pH敏感的无痕接头与抗程序性死亡配体1（抗PD-L1）偶联。由于在原位胶质瘤肿瘤模型中静脉注射后受体介导的转运，所制备的共聚物偶联纳米颗粒展现出了显著改善的BBB穿透能力。在酸性胶质瘤微环境中，抗PD-L1将从这种pH响应性纳米颗粒中释放出来，进一步触发胶质瘤的高效ICB治疗，从而显著延长动物生存期。因此，这项工作实现了胶质瘤微环境响应性BBB穿透递送ICB抗体，有望为胶质瘤的下一代免疫治疗提供思路。

　　参考文献

　　Smart Nanomedicine to Enable Crossing Blood–Brain Barrier Delivery of Checkpoint Blockade Antibody for Immunotherapy of Glioma.

　　https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.1c08120

　　4. Adv. Funct. Mater.：可持续释放细胞因子的海藻酸-镍水凝胶微球

　　白细胞介素2（IL2）是第一个被批准用于癌症治疗的免疫治疗剂。然而，通过肿瘤内注射给药的高剂量IL2仍然会遍布全身，造成严重的全身毒性，这也大大限制了此类药剂的应用发展。

　　苏州大学刘庄教授和上海大学孙乐乐副教授等人报道了一种可注射的海藻酸-镍水凝胶微球（Ni-ALGMS），其可有效负载IL2并在肿瘤内给药后进行持续释放。在该设计中，组氨酸（his）标记的IL2通过his标记和Ni2+之间的配位键组装到Ni-ALGMS中形成IL2@Ni-ALGMSs。IL2@Ni-ALGMSs可长时间持续释放IL2，从而避免了IL2全身给药时产生细胞因子风暴的风险。应用此类IL2@Ni-ALGMSs用于肿瘤模型治疗可以显著增加T淋巴细胞的肿瘤浸润，并有效抑制肿瘤生长，尤其是与免疫检查点抑制剂联合使用时效果更好。本研究为肿瘤免疫治疗提供了一种新的IL2持续释放平台，该平台也有望应用于其他细胞因子基免疫治疗。

　　参考文献

Ni-Alginate Hydrogel Microspheres with Sustained Interleukin 2 Release to Boost Cytokine-Based Cancer Immunotherapy.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202211423

　　Part 3 生物材料与肿瘤微环境调控

　　5. Nat. Commun.：植入电池抗癌

　　众所周知，氢可以用作抗癌治疗。然而，在肿瘤中实现显著且长期的氢气释放以产生最佳抗癌治疗效果仍然是个挑战。因此，对于氢气疗法的未来临床转化，仍然需要寻找可实现肿瘤内持续产氢的高效安全方法。

　　近期，苏州大学程亮教授和刘庄教授等人通过在镁棒表面修饰铂颗粒，开发了一种镁基原电池（MgG）。由于原电池可加速镁的水腐蚀作用，因此可在水环境中连续生成氢气。作者通过将MgG棒植入肿瘤在肿瘤内产生氢气分子，从而可导致线粒体功能障碍和胞内氧化还原平衡失稳。同时，电池反应副产物氢氧化镁可以中和酸性肿瘤微环境（TME），因此在小鼠肿瘤模型、患者来源的异种移植（PDX）瘤模型以及VX2肿瘤兔子模型中，这种具有微电池结构的MgG棒可通过发挥氢气疗法抑制肿瘤的生长。该研究表明，基于可植入金属的氢气疗法原电池有望成为一种安全有效的癌症治疗策略。

　　参考文献

　　Magnesium galvanic cells produce hydrogen and modulate the tumor microenvironment to inhibit cancer growth.

　　https://www.nature.com/articles/s41467-022-29938-6

　　Part 4 纳米生物材料与放射医学

　　6.Nano Letters：可强化放疗和刺激抗肿瘤免疫响应的DNA基框架材料

　　由金属离子和生物大分子（“X组分”）通过配位相互作用构建的金属“X”框架（MXF）材料具有较好的晶体结构，并展示出了多种功能。基于此，上海交通大学谭蔚泓教授和苏州大学刘庄教授等人报道了由各种金属离子（例如，Zn2+、Hf4+、Ca2+）和DNA寡核苷酸组成的一系列MXF。以由Hf 4+和CpG寡脱氧核苷酸组成的MXF为例，研究表明这种Hf-CpG MXF可以实现高Z元素增强的光子放射治疗，并进一步触发强大的肿瘤特异性免疫应答，从而显示出有效的肿瘤抑制能力。体内实验表明，在局部注射Hf-CpG-MXF的肿瘤上应用外束放射治疗可彻底消除原发性肿瘤，完全抑制肿瘤转移，并通过触发强大的抗肿瘤免疫反应来防止肿瘤再激发。该研究发现为制造具有所需功能的各种合理设计的MXF提供了蓝图，并提出了仅通过局部放疗治疗刺激全身系统免疫反应的策略。

　　参考文献

　　DNA-Based MXFs to Enhance Radiotherapy and Stimulate Robust Antitumor Immune Responses.

　　https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.1c04888

　　Part 5 生物材料与免疫工程

　　7. Nat. Commun.：口服可编程益生菌可调节炎症和肠道菌群以治疗炎症性肠病

　　益生菌作为肠道中的一种有益微生物，已广泛用于治疗各种疾病，包括风湿、衰老、炎症、癌症、肥胖症、高血压、糖尿病等。这其中，已经有多项研究表明天然共生益生菌可作为炎症性肠病（IBD）的治疗药物进行使用。即便如此，益生菌治疗仍存在许多问题，例如疾病部位的治疗药物浓度有限，以及胃酸和胆盐使得益生菌无法在胃肠道（GI）中发挥作用。

　　有鉴于此，苏州大学陈倩教授、刘庄教授和同济大学医学院杨洋教授等人通过基因改造技术对益生菌，即大肠杆菌Nissle 1917（ECN）进行工程化，所获得的ECN-pE能够过度表达过氧化氢酶和超氧化物歧化酶以治疗肠道炎症。为了提高ECN-pE在胃肠道的生物利用度，研究还采用壳聚糖和海藻酸钠这两种生物膜，通过层层静电自组装策略包覆ECN-pE（ECN-pE（C/A）2）。在药物诱导的小鼠IBD模型中，壳聚糖/海藻酸钠包覆ECN-pE可有效减轻炎症和修复结肠上皮屏障。此外，这种工程化的EcN-pE（C/A）2还可以调节肠道微生物群落，提高肠道菌群中Lachnospiraceae_NK4A136和Odoribacter等菌的丰度，从而维持肠道内稳态平衡。因此，研究认为本工作为利用益生菌发展活性治疗蛋白以应对肠道相关疾病奠定了基础。

　　参考文献

　　Programmable probiotics modulate inflammation and gut microbiota for inflammatory bowel disease treatment after effective oral delivery.

　　https://www.nature.com/articles/s41467-022-31171-0

　　8. JACS：DNA工程化人工抗原呈递细胞用于个性化癌症免疫疗法

　　在生物相容性材料上整合T细胞活化配体可为构建人工抗原呈递细胞（aAPCs），其在肿瘤免疫治疗中已经展现出了巨大的潜力。然而，开发能够模拟天然APC特性的aAPCs，从而在体内实现抗原特异性T细胞活化仍然是一个挑战。

　　为了实现对大脑中微量化学物质的可靠测定，苏州大学刘庄教授等人报道了首次尝试利用脂质-DNA介导的无创活细胞表面工程策略构建基于天然淋巴细胞的同源靶向aAPCs（LC-aAPCs）。通过预先设计自下而上的自组装路径，研究在LC-aAPCs上实现了模拟T细胞活化配体分布的自然APC，可进一步优化T细胞活化。此外，脂质双分子层上发生的脂质-DNA介导的自组装不会影响淋巴细胞上表达的归巢受体的功能，因此这种LC-aAPCs可以主动迁移到外周淋巴器官，然后有效激活抗原特异性T细胞。结合免疫检查点抑制剂，这种LC-aAPCs可以有效抑制不同肿瘤模型的生长。因此，研究认为该工作为aAPCs在肿瘤免疫治疗中的体内应用提供了一种新的策略，并且也证明了脂质-DNA介导的无创活细胞表面工程将成为设计细胞基治疗方法的有力工具。

　　参考文献

　　DNA Engineered Lymphocyte-Based Homologous Targeting Artificial Antigen-Presenting Cells for Personalized Cancer Immunotherapy.

　　https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c09316

　　9. Nano Letters：可经皮递送的框架核酸免疫佐剂

　　尽管癌症免疫疗法取得了巨大进展，但其目前在黑色素瘤中的临床应答率仍有待提高。苏州大学刘庄教授、彭睿教授和苏上海大学孙乐乐副教授等人报道了一种穿透皮肤的四面体框架核酸免疫佐剂（FNAIA），该佐剂可将化疗药物经皮递送到黑色素瘤中，以诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡并暴露肿瘤抗原。在FNAIA中掺入的CpG寡脱氧核苷酸的辅助下，这一递送系统可以进一步触发全身肿瘤特异性免疫应答。与游离CpG相比，FNAIA可以深入皮下肿瘤组织，更有效地刺激树突状细胞成熟。体内实验显示，局部应用于黑色素瘤上方皮肤的负载阿霉素的FNAIA可以有效抑制小鼠B16F10黑色素瘤的生长并增加肿瘤CD8+T细胞浸润。此外，结合免疫检查点抑制剂，还可以有效抑制远处肿瘤的生长，这表明该策略可以诱导全身免疫反应。因此，这项工作为皮肤癌的无创治疗提供了新思路。

　　参考文献

　　Framework Nucleic Acid Immune Adjuvant for Transdermal Delivery Based Chemo-immunotherapy for Malignant Melanoma Treatment.

　　https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.2c01332

　　10. ACS Nano：使用可活化声敏剂和免疫刺激性调节剂可实现免疫声动力学疗法

　　一方面，声动力疗法（SDT）作为一种非侵入性治疗深部肿瘤的方法已引起广泛关注。另一方面，咪喹莫特（R837）是一种FDA批准的toll样受体7激动剂，通常在临床环境中可作为免疫佐剂进行使用。

　　高丽大学Jong Seung Kim教授和苏州大学程亮教授、刘庄教授等人将声动力学和R837结合，制备了一种基于谷胱甘肽敏感二硫键的可激活声动力学敏化剂平台（MR），该键连接了Leu-MB（亚甲基蓝的还原形式）和R837，可实现有效的SDT联合免疫治疗肿瘤。进一步地，作者使用两亲性聚合物C 18PMH-PEG来制备了用于免疫声动力学治疗（iSDT）的自组装MB-R837-PEG（MRP）纳米颗粒。这一iSDT仅在肿瘤部位表现出优异的声动力学效应，与其他文献中报道的SDT相比，它在杀死肿瘤细胞方面表现出高度的特异性。研究显示，MRP在肿瘤微环境中被谷胱甘肽选择性激活，从而释放MB和R837，表现出优异的抗肿瘤声动力学和免疫反应。此外，当与α-PD-L1抗体联合用于免疫检查点阻断时，该疗法有效地抑制了肿瘤转移。用iSDT和α-PD-L1抗体治疗的小鼠即使在再次接种肿瘤后也没有发生肿瘤病变，这表明iSDT可实现长期免疫记忆。

　　参考文献

　　Immunosonodynamic Therapy Designed with Activatable Sonosensitizer and Immune Stimulant Imiquimod.

　　https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.2c03395

　　刘庄教授简介

　　刘庄，2004年北京大学化学与分子工程学院获理学学士学位；2008年美国斯坦福大学(Stanford University)获得化学博士学位；2008年至2009年在斯坦福大学化学系以及医学院从事博士后研究。2009年6月加入苏州大学功能纳米与软物质研究院，被聘为教授，博士生导师。

　　刘庄教授近年来在生物材料与纳米医学领域从事研究，围绕肿瘤诊疗中的若干挑战性问题，发展了一系列新型纳米探针用于体外生物检测与活体分子影像，并探索了多种基于纳米技术和生物材料的肿瘤光学治疗、放射治疗、免疫治疗等新策略。刘庄教授在苏州大学从教十多年来培养了一批优秀的青年人才，他的学生中已有17位担任各高校教授或副教授，其中4人入选国家级青年人才项目，3人于2020年入选全球高被引科学家。

　　刘庄教授曾获国家杰出青年基金资助，入选英国皇家化学会会士、美国医学与生物工程院会士；获江苏省科学技术一等奖、Biomaterials Science Lectureship、中国青年科技奖等学术荣誉。2015年起连续入选科睿唯安发布的“全球高被引科学家”；任生物材料领域旗舰期刊《生物材料》（Biomaterials）杂志副主编和十余个国际主流期刊编委。

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