“夷陵之战”——刘备怒而兴兵的一场战争，却几乎断送蜀汉。
章武元年（221年）七月，刘备挥兵攻打东吴孙权，气势强劲。孙权求和不成后，一面向曹魏称臣，一面任命陆逊为总指挥率军应战。陆逊与刘备相持七八个月后，最终于夷陵一带打败蜀汉军。夷陵之战的惨败，是蜀汉继关羽失荆州后又一次实力大损。
战前两方兵力及战将：
东吴前线的总兵力：约5万人。
刘备前线的总兵力：约8万人。
夷陵之战刘备一方的参战将领有：黄权、吴班、冯习、张南、陈式、辅匡、廖化、傅肜、向宠、沙摩柯、赵融、杜路、刘宁，谋士有马良。
陆逊一方参战的将领有：孙桓、朱然、潘璋、徐盛、韩当、诸葛瑾、骆统、周胤、步骘、李异、刘阿。
从阵容上看，东吴将领的知名度远远高于蜀汉。，刘备阵营没有名将，只有大将，而且多是中基层骨干将领，而东吴阵营既有大将，又有名将，大将与名将都是身经百战的将领，只是名气比刘备那边大了一些，论战斗力双方是差不多的，至少夷陵之战初期，蜀将一直进展顺利，只是刘备在夷陵犯了大错误，才导致蜀军战败，并非蜀将作战不利失败的。
战前两方实力：
刘备方面，早期也是人才荟萃，有诸葛亮、庞统、法正、关羽、张飞、赵云等，丝毫不逊曹操方面。虽然蜀国地方狭小，只有汉中盆地、成都平原和巴东河谷，由于长期偏安一隅，没有受到战乱搅扰，资源倒也丰富。后来诸葛亮南征取胜，获得云贵及广西部分地区，这些地方在物产上，特别是金属资源以及滇马等作战物资供应方面，有效地与成都形成互补。且蜀道艰难，易守难攻。蜀汉盛时，若刘备守险以待，似可与曹操一争短长。
孙权方面占据江南，是富饶的长江三角洲以及长江下游南北地区。人口多，气候好，物产丰富，经济发达，且有长江天堑可供凭依。可供依赖的人物，有周瑜、鲁肃、吕蒙、陆逊等，虽不及曹操和刘备（强盛时期）方面，但也足以与曹刘抗衡。
战争过程：
公元221年7月，刘备亲率蜀汉军队数万人，对吴国发动了大规模的战争。当时，两国的国界已西移到巫山附近，长江三峡成为两国之间的主要通道。刘备派遣将军吴班、冯习、张南率领约三万人为先头部队，夺取峡口，攻入吴境，在巫地击破吴军李异、刘阿部，占领秭归。为了防范曹魏乘机袭击，刘备派镇北将军黄权驻扎在长江北岸，又派侍中马良到武陵活动，争取当地部族首领沙摩柯起兵协同蜀汉大军作战。
孙权在面临蜀军战略进攻的情况下，奋起应战。他任命右护军、镇西将军陆逊为大都督，统率朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等部共五万人开赴前线，抵御蜀军。
陆逊上任后，通过对双方兵力、士气以及地形诸条件的仔细分析，指出刘备兵势强大，居高守险，锐气正盛，求胜心切，吴军应暂时避开蜀军的锋芒，再伺机破敌，耐心说服了吴军诸将放弃立即决战的要求。果断地实施战略退却，一直后撤到夷道（今湖北宜都）、猇亭（今湖北宜都北古老背）一线。然后在那里停止退却，转入防御，遏制蜀军的继续进兵。并集中兵力，准备相机决战。这样，吴军完全退出了高山峻岭地带，把兵力难以展开的数百里长的山地留给了蜀军。
两军相持半年之久。时至盛夏暑热，蜀军无法急战速胜，兵疲意懈。蜀水军又奉命移驻陆上，失去水陆两军相互策应的主动权。蜀军深入敌国腹地，延绵数百里山川 连营结寨，因战线过长，运转补给发生困难。 六月，陆逊决定适时转入反攻，先以火攻破一蜀营，遂令诸军趁势发起进攻，迫使刘备西退。张南从夷道北撤，被朱然、孙桓南北夹击，战死。陆逊命水军封锁长江，孙桓扼守夷道，将蜀军分割于大江东西，遂行各个击破。吴军继施火攻，火烧连营40余寨，蜀军死伤惨重，蜀将杜路、刘宁投降，都督冯习及沙摩柯被杀。刘 备败退至马鞍山，依险据守。陆逊即集中兵力，四面围攻，歼灭蜀军数万。
刘备趁夜突出重围，后卫将军傅彤战死。刘备逃奔秭归，令在险道上焚烧铙铠，以阻塞吴 追兵道路。 此时，陆逊为防曹魏乘机袭吴，仅派李异、刘珂部追踪刘备至南山(秭归南岸山)，而未行大举追击。黄权部被吴军截断归路，被迫降魏。刘备收集败将残兵，退回白帝城，于次年四月病亡。
战争影响：
夷陵之败让新建的蜀汉政权受到沉重的打击，不仅损失大量士兵与物资，还有多名将领阵亡。而隔年君主刘备的死亡更让这个建立在他名望之上的国家摇摇欲坠，国内叛乱四起。丞相诸葛亮花了约5年的时间才能重建军队与弥平这些叛乱，并让国力提升到可以对外出兵的地步。
这场战役之后近40年的时间内，三国互相之间的疆域基本保持不变，吴汉重修于好的联盟再也没有发生动摇，三国局势出现稳定的对峙，彝陵之战也因此被认为是前后三国的分界点之一。