王莽建国后众多汉室宗亲起兵反抗，刘秀也与众多宗室交战
王莽未篡汉时，因笼络人心的需要，他对刘姓宗室可谓是极其厚待，比刘姓皇族更甚。自西汉开国至王莽当权，在这二百余年的时间里，有许多的刘姓宗室因绝嗣、削藩、因罪夺国等种种原因丧失了王族的身份。为此，到了王莽当权时，王莽为了获得刘姓宗室的支持，遂采取了“兴灭继绝”的政策，在全国遍寻沦落为平民的刘姓宗室，为他们恢复王侯身份，以此来达到笼络刘姓宗室人心的目的。
王莽篡权过程中，刘崇、刘信起兵反抗
西汉灭亡是在初始元年十二月（9年1月15日），实际上早在居摄元年（6年），王莽就篡权了，因为这一年他自称摄皇帝，此时西汉已经没有刘氏皇帝了，该年史书称为“居摄元年”。
眼看大汉江山不保，一批刘姓宗亲起兵反抗王莽，最重要的两人，一个是安众侯刘崇，一个是严乡侯刘信。
安众侯刘崇认为，王莽已经危及刘氏天下，此乃刘氏皇族之耻，只要自己发难，必定会得到天下响应。他草率起兵，拼凑了百余人的乌合之众，便进攻宛城。这次以鸡蛋碰石头的自杀式袭击，最后只能以惨败而告终。
在刘崇之后，严乡侯刘信在东郡太守翟义的支持下，起兵反抗王莽。翟义立刘信为天子，发檄文通告全国。很快，刘信、翟义得到颇多拥护，兵力达到十万之多。表面上看，义军人数不少，但只是乌合之众，没什么战斗力。王莽派战斗力极强的关西兵及关东甲兵镇压，很快义军就失败了，翟义被俘处死，天子刘信不知所终。
王莽
这两次起事的失败，宣布皇室宗亲的反扑以失败而告终。最后，王莽终于推倒汉室，建立新朝。
反莽战争中的刘縯、刘秀兄弟
王莽建立新朝后，由于政策上的一系列失误，最终导致天下大乱，爆发轰轰烈烈的反莽战争。在这场战争中，许多刘氏子弟都参加了，其中以刘縯、刘秀兄弟最重要。
反莽战争初期，以两支农民军最重要，其一是绿林军，其二是赤眉军。地皇三年（22年），绿林军的一支“新市兵”窜入南阳，南阳一时间成为反莽战争的重要基地。南阳豪杰、刘氏皇裔刘縯、刘秀兄弟起兵响应绿林军。为了建立广泛的反莽阵线，刘縯、刘秀的起义军与绿林军联合作战。
绿林将帅为了自己的利益，在刘氏宗亲中挑选一个才能平庸的刘玄为皇帝，史称“更始帝”，该政权称为“更始政权”。更始政权先后取得宛城大捷与昆阳大捷，这两次大捷的功臣正是刘縯、刘秀兄弟。刘氏兄弟的辉煌表现，令绿林系将领深感不安，于是痛下杀手，处死刘縯，而刘秀由于夹起尾巴做人，低调行事，侥幸逃过一劫。
在统一天下过程中，刘秀如何对待刘氏宗亲？
后来，刘秀逃离更始政权，开始艰辛的创业之路。在刘秀统一中国的过程中，与其他刘氏宗亲的关系很复杂，有的成了敌人，有的成了盟友。
以下略作论述。
刘秀
其一，与真定王刘扬结盟
在刘秀崛起过程中，真定王刘扬扮演重要的角色。王莽败亡后，更始帝派刘秀巡视河北，不料河北爆发王郎称帝，王郎悬赏捉拿刘秀，刘秀狼狈鼠窜。刘秀运途的转折点，是策反隶属王郎政权的真定王刘扬。为了巩固与刘扬的关系，刘秀娶了刘扬的外甥女郭圣通，由是也得到刘扬的十万大军。
其二，更始帝刘玄成了刘秀的敌人
刘秀原来属于更始政权，后来他自立门户，便与更始帝刘玄为敌。刘秀称帝后，派邓禹经略关中，与更始政权作战。更始帝刘玄不仅要面对刘秀的进攻，也要面对赤眉军的进攻。很快，更始政权就顶不住了，土崩瓦解，更始帝刘玄成了赤眉军的俘虏。“初，侍中刘恭以赤眉立其弟盆子，自系诏狱；闻更始败，乃出，步从至高陵，止传舍。右辅都尉严本恐失更始为赤眉所诛，将兵在外，号为屯卫而实囚之。赤眉下书曰：‘圣公降者，封长沙王。过二十日，勿受。’更始遣刘恭请降，赤眉使其将谢禄往受之。十月，更始遂随禄肉袒诣长乐宫，上玺绶于盆子。赤眉坐更始，置庭中，将杀之。刘恭、谢禄为请，不能得，遂引更始出。刘恭追呼曰：‘臣诚力极，请得先死。’拔剑欲自刎，赤眉帅樊崇等遽共救止之，乃赦更始，封为畏威侯。刘恭复为固请，竟得封长沙王。更始常依谢禄居，刘恭亦拥护之。三辅苦赤眉暴虐，皆怜更始，而张卬等以为虑，谓禄曰：‘今诸营长多欲篡圣公者。一旦失之，合兵攻公，自灭之道也。’于是禄使从兵与更始共牧马于郊下，因令缢杀之。刘恭夜往收臧其尸。光武闻而伤焉。诏大司徒邓禹葬之于霸陵。”
其三，赤眉军立的刘盆子，最终投降东汉
赤眉军也立了一个皇帝，收罗来七十多名刘氏子弟，根据与皇族血缘远近，挑选出三名候选人，用抓阄的办法来确定皇帝的人选。抓阄的结果，十五岁的刘盆子被推上皇帝的宝座。当然，刘盆子只是个傀儡皇帝，有名无实。后来，光武帝刘秀围歼赤眉军于宜阳，赤眉军最终全体投降，其中包括小皇帝刘盆子。
其四，汉中王刘嘉归顺东汉
刘秀
更始政权推翻王莽后，封了一批刘氏皇族子弟为王，其中刘嘉被封为“汉中王”。刘嘉有军事才能，但他没有多大野心，满足现状。当时其麾下有一名校尉名为贾复，刘嘉认为他是人才，便将他推荐给了正在抚定河北的刘秀。更始政权被推翻后，刘嘉便成了一支独立的势力，盘踞汉中，拥兵十数万，是一支可观的军事力量。刘嘉有本事，无野心，又曾帮过刘秀。不光如此，刘嘉的正娶夫人，就是刘秀姑妈的女儿，这就亲上加亲了。有了这层关系，光武帝刘秀派邓禹前往招降，刘嘉思前想后，最后决定归顺东汉，这样一来，刘秀少了一个劲敌，多了一支劲旅。
其五，自立为皇帝的刘永最终败亡
在光武帝刘秀的敌人中，刘永是特殊的一个。他与刘秀一样，也是皇室后裔，同样登基为帝，自命为汉帝国的继承者，这就决定了两人之间，势必要有一人败亡或撤去帝号，才能停止战争。
在刘秀平定天下的战争中，刘永是比较强大的一个对手，拥兵十余万，“
及更始败，永自称天子。”外结山东军阀张步，内有苏茂为一时之良将。刘秀与刘永的战争持续了两年，最终刘永的老巢睢阳被攻破，刘永为部将所杀。“
三年，睢阳复反城迎刘永，延复率诸将围之百日，收其野谷。永乏食，突走， 延追击，尽得辎重。永为其所杀，永弟防举城降。”刘永死后，苏茂立其子刘纡为梁王，“
盖延拔睢阳，获刘永，而苏茂、周建立永子纡为梁王。”据守垂惠（安徽蒙城），继续与东汉政权分庭抗礼。到建武五年（29年），刘纡败亡。