但是长子朱标的死,完全打乱了朱元璋的接班人计划。儿子朱标的死让他体会了白发人送黑发人的痛苦,但是朱元璋还是要强忍痛苦,重新为大明王朝挑选继承人。起初,朱元璋最看好他的四儿子燕王朱棣,因为朱棣的性格与自己最为相似,而且个人能力强。但由于百官们被朱元璋严苛统治给吓怕了,不想在侍候另一个像朱元璋一样的皇帝。因此百官们强烈反对,最后朱元璋就只好选择年仅15岁的长孙朱允炆为继承人。
因此,在朱标还在的时候,朱元璋杀功臣集中在大老虎,将一些大的威胁到儿子江山的功臣先杀掉。而让其彻底开始杀绝功臣的,还是在于朱标的死。在1392年,37岁的太子朱标去世,此时朱元璋已经64岁了,太子的死亡,使得他肝肠寸断,而且尤其重要的是,使得他对大明的未来越发的担忧,不再相信任何人。当时一些大的功臣悍将基本上被杀掉,像蓝玉、冯胜等一大批年轻的将领还都在,其实这也够了。
朱元璋本来是想让蓝玉辅佐朱标的,但此时朱标已经死了,所以在朱元璋看来,蓝玉也就没有存在的必要的了。为了扶持孱弱的皇孙,朱元璋再一次举起屠刀。当年8月,“靖宁侯叶升坐胡惟庸党诛”,而叶升是蓝玉的姻亲,而蓝玉此时正在西番作战呢。1393年2月,凉国公蓝玉被杀,其党羽有“一公、十三侯、二伯”,之后几年间,宋国公冯胜、颖国公傅友德、定远侯王弼也被赐死,至此那些能杀能打的武将被诛除殆尽。