脱脱曾数度为相，攻打张士诚时因太子指使人弹劾而功亏一篑
脱脱，又叫脱脱帖木儿，脱脱的父亲马札儿台，是伯颜的同胞弟弟。马札儿台于伯颜入主中枢以后官居御史大夫，改知枢密院领岭北分院院事。
脱脱作了惠宗妥欢帖睦尔（元顺帝）的宿卫，于元统二年（1334年）兼“同知枢密院事”，后至元元年（1335年）改兼御史大夫。脱脱是吴直方的学生，颇有儒家思想，常常“袒护”汉人南人，而渐渐引起伯颜的疑忌。
脱脱在伯颜与惠宗之间，又选择了惠宗作为效忠的对象，更增加伯颜对他的恶感。他为了自救，同时也为了救惠宗，救自己的父亲、兄弟、全家，以免于因伯颜擅权而可能惹来的“灭门之祸”，便在后至元六年（1340年）二月乘着伯颜去柳林打猎，把大都的城门关了，不让伯颜进城，请惠宗下诏免伯颜的本兼各职，调任河南行省左丞相。
次月，请惠宗下诏贬谪伯颜于南恩州（广东阳江）。伯颜走到中途，“病死”在龙兴路（江西南昌）。脱脱于推翻伯颜以后，由御史大夫转任“知枢密院事”。他的父亲马札儿台继伯颜为右丞相。
马札儿台做右丞相做了八个月，辞职，由脱脱继任。脱脱做右丞相，做到了至正四年（1344年）阴历五月，辞职。继任的是孛斡儿出的玄孙阿鲁图。阿鲁图做到了至正六年（1346年）十二月，被惠宗免职。
惠宗叫成宗时代左丞相阿忽台的儿子别儿怯不花做右丞相，别儿怯不花谦逊，只肯做左丞相，做了三个多月，惠宗仍旧叫他做右丞相，他勉强做了不到一个月，辞职。右丞相的位置于是又虚悬到至正七年（1347年）十二月，才由木华黎的五世孙朵儿只继任。朵儿只干到至正九年（1349年）七月。
妥欢帖睦尔
次月，闰七月；脱脱东山再起，做右丞相做到至正十四年（1354年）十二月，被贬谪而死。
脱脱第一次当权，从后至元六年（1340年）六月到至正四年（1344年）五月。脱脱也叫元顺帝恢复了伯颜所停掉的科举，放松了不许汉人南人骑马养马的禁令，蠲免了人民所欠缴的田赋，设局纂修辽金宋三朝的正史。
第二段，从至正四年五月（1344年）到至正九年（1349年）七月，阿鲁图、别儿怯不花与朵儿只当权的时期。阿鲁图是脱脱所推荐的，为政颇知大体，却被别儿怯不花排挤了走。别儿怯不花先当过行省的官吏，富有行政经验，可惜为了小事而与脱脱发生误会，恨脱脱，连带也恨阿鲁图，恨脱脱的父亲马札儿台，把马札儿台贬死在甘肃。朵儿只与汉人贺惟一很好，向惠宗要求以贺惟一为左丞相，惠宗照准。
贺惟一以前作过御史大夫。依例，御史大夫非蒙古色目人不能充任，惠宗特地赐贺惟一以“蒙古”二字为氏，“太平”二字为名。贺惟一做了左丞相以后，颇能与右丞相朵儿只合作，提拔了若干正人君子，却得罪了脱脱左右的一个小人：汝中柏。汝中柏用挑拨离间的手段，弄得脱脱对贺惟一如水火之不能相容。
至正十年（1350年）农历四月，脱脱被任命为中书右丞相（首相），发行新钞票“至正交钞”，并派贾鲁治理黄河，成绩斐然卓著，赢得水患灾民的民心，上赐号答剌罕，被赞誉为“贤相”。至正十一年（1351年），修黄河工人作乱，组织抗元红巾军。
至正十二年（1352年）九月，脱脱亲率大军镇压徐州红巾军芝麻李部，执意屠城，功封太师。至正十四年（1354年），脱脱被派往讨伐高邮（今属江苏省）张士诚叛军；正酣战即将攻陷张士诚驻守的高邮城之际，为朝中弹劾，功亏一篑；事因皇太子爱猷识理达腊不满“未授册宝之礼”，而支持康里人哈麻弹劾脱脱。
至正十五年（1355年），脱脱被革职流放云南，后被中书平章政事（副相）哈麻假传元顺帝诏令自尽。脱脱虽和元顺帝一样希望振兴元朝，但他后来不获元顺帝信任，乃至被赐死，使得他殚精竭虑改革元朝黑暗腐败统治的计划与努力付诸东流，也成为元朝走向灭亡的转折点。