他被朱元璋视为亲子，深受朱棣重用，最终却被灌醉后埋雪地冻死
1388年，解缙与哥哥、妹夫一同中进士。一家能同时出3位进士，是非常罕见的，一时间解家出名了。不久，解缙升任翰林学士。虽然朱元璋没什么文化，但是很喜欢有才学的人，所以非常器重他，经常把他带在身边。当时，解缙和徐渭、杨慎一起被称为“明朝三大才子”。有才的人，通常喜欢直言，解缙也不例外，最终还害死了自己。
朱元璋到底有多喜欢解缙呢？一天，他在大庖西室对解缙说：“我和你从道义上是君臣关系，但从恩情上却是如同亲父子，你应该对我知无不言。”解缙何等聪明，第二天就呈上万言书，提出简明律法等建议，他的提议令朱元璋非常满意。不过，他这性格也得罪了不少人。解缙刚入朝为官时，就敢指责兵部僚属玩忽职守，此举引起了兵部尚书的极大不满，于是上疏诬告他。朱元璋也责备他不该这样做，并贬官。类似这样的事情还有不少，1391年，朱元璋召见解缙的父亲，直言不讳地指出了解缙所存在的弊端，认为他还缺乏涵养，必须先修身养性，不然会成为其他大臣攻击的对象。为了保护解缙，朱元璋让他先跟着父亲回去闭门思过。皇命不可违，他只好跟着父亲为老家。期间他也没闲着，校改《元始》，删定《礼记》，补写《宋书》都是在这一时期完成的。
朱元璋去世后，解缙到京城吊丧。此时，先前与他结怨的大臣袁泰趁机在朱允炆面前说他的坏话，导致他再次被贬谪。直到1402年，董伦深得朱允炆信任，在皇帝面前替解缙说了不少好话，他才得以回到京城任职，担任内阁首辅。
靖难之役结束后，燕王朱棣成了明朝新一届帝王，解缙深受器重，曾奉命主编《永乐大典》，多次受赏。他官场最得意的时候，是在1404年升任为翰林学士兼任右春坊大学士。只要内阁提出的建议，朱棣都虚心采纳。另外在立太子时，朱棣是想立二儿子朱高煦为继承人。但解缙阻止了他，说自古以来都是立长子为太子，天下归附，如果立次子为太子，必定会引起争端，先例一开很难收场，难有安静的日子。最终，朱棣还是立了大儿子为太子，可见解缙有多受宠。
因为立太子一事，让朱高煦非常憎恨解缙。恰逢他奉命率军讨伐安南，解缙想劝阻朱棣收回成命，却没有成功。此后，朱高煦更受皇帝的宠爱，礼秩超过了嫡亲规定，而太子表现令皇帝不满意。解缙上疏劝阻皇帝说：“启争也，不可！”他的话令朱棣大怒，说他是在离间骨肉，渐渐不再重用他了。之后，朱高煦多次嫁祸解缙，以此离间他和皇帝之间的感情。1410年，朱棣因北征离开了京城，前来汇报政事的解缙见不到皇上，只好觐谒太子后就离开了。朱高煦以此为借口，在皇帝面前诬陷解缙说“解缙趁着父皇您外出，私下见太子，此举无人臣礼！”朱棣很生气，下令逮捕了解缙。
1415年正月，锦衣卫都指挥佥事纪纲向朱棣汇报犯人的名单，皇上看到解缙的名字后问：“解缙还在啊？”锦衣卫都是人精，明白了皇上的意思。回去后，他就把解缙灌醉，然后将其拖到雪地里埋起来。就这样，48岁的解缙被活活冻死。他死后，家被抄，妻儿被流放到非常寒冷的辽东。