御史大夫周昌找汉高祖刘邦商议正事，谁知刘邦却抱着戚夫人亲热，周昌吓得转头
戚夫人是刘邦最宠爱的妾室，刘邦50岁自立为王之后，第二年就遇到了年轻美妙的戚氏。刘邦常常就和她在朝臣们面前秀恩爱，这让大臣们都觉得很尴尬，却又不好避开。
刘邦这样的胡闹，他看到周昌来找他又跑了，他反而还问周昌他怎么样？周昌也是一个老实人，他就实话实说：“依微臣所见，陛下就是汉之纣、桀！”纣、桀就是商朝的荒淫无度的纣王和夏朝有名的暴君桀，将自己的君主比作前朝这么不堪的帝王，一般人听来都会很生气。但是刘邦听了这话，却没有生气，反而哈哈大笑起来。
他赶快从周昌的脖子上下来，还问他找他有什么事？刘邦知道周昌的脾气，所以也不见怪，而且在他看来，国家想要长久发展下去，就需要这样敢说真话，会做实事的人。
周昌和刘邦是老乡，在公元前209年，刘邦在沛县起事时，周昌和他哥哥周苛就一起投奔到刘邦麾下，而且他们还帮着刘邦一起招募兵丁，他们哥俩算是跟着刘邦一起打天下的最早的一批人了。
公元前203年，项羽带兵攻打刘邦，刘邦一看打不过，他就留着周苛守城，自己偷偷跑了。等到项羽攻破城池，周苛也不投降，项羽生气了就直接把周苛给煮了。
对于周苛的情义，刘邦感到非常愧疚，所以他后来就让周昌顶替了他哥哥的位置，让他接任御史大夫。
周昌也没有因为刘邦害死了哥哥而心生怨恨，反而依旧对刘邦忠心耿耿，从他做御史大夫开始，他就尽职尽责，做好自己的本分，直言谏君。周昌对于刘邦做错的事情，他是真的敢说，即便会得罪刘邦，他也不会害怕。
刘邦因为听信了戚夫人的枕边风，就要将戚夫人的儿子刘如意封为太子。刘邦有了这个想法，他也知道这件事不会一说就能成，毕竟事关国本，所以他就朝堂随意提了一句。
结果，周昌就站出来反驳，他说：“臣的…口才…不好，但是我知道…这样做是…不对的。如果…陛下执意，臣…定不受旨！”
周昌本来就有些口吃，因为听到这件事很激动，所以口吃得就更厉害了，直接话都说不清了。刘邦看到他这个样子，忍不住哈哈大笑起来。
但是刘邦也知道，周昌对这件事的反应都这么大，其他朝臣想必也是不是同意这件事了，所以也就将这件事暂且推后了。
不久之后，吕后就知道了这件事，她心中对周昌非常感激，等到下朝之后，她就找到周昌，跪着感谢他：“要是没有您的仗义执言，说不定太子就被废了。”周昌因为无意中帮助了吕后，也让他在吕后掌权后没有受到为难。
刘邦想要废太子的心思，终究还是惹怒了吕后。她为了刘邦付出了很多，如今刘邦居然要废了她的儿子，她绝对不能允许，她找来“商山四皓”让刘邦彻底打消了废太子的想法。吕后和戚夫人的梁子算是彻底结下了，等到刘邦去世，她一定不会放过她。
刘邦知道吕后心狠，为了保护戚夫人和她的儿子刘如意，他趁着自己身体还好，就把刘如意封为赵王。赵国不仅富庶，还距离京城很远，这样一来，就算是吕后想要为难他，刘如意都还能躲一躲。
“父母之爱子，则为之计深远”，刘邦找来周昌。周昌胆大不怕吕后，他想请他帮他守护他的儿子刘如意。即便周昌不愿意，他也只能接受这次任命了。
刘邦交代了周昌之后，他还找到儿子刘盈，请他一定要多看护弟弟刘如意，刘盈只一个心底很善良的孩子，他答应了。
刘邦为了保住刘如意真的是想尽了所有的办法，但是戚夫人还是不懂他，居然为了这件事跟他闹脾气。戚夫人在这个节骨眼上，她还时不时去挑衅吕后。等到刘邦驾崩之后，戚夫人的苦日子就要来了。
吕后剃光了戚夫人的头发，让她穿上囚衣，带上枷锁，将她赶到永春巷去舂米，这样的事情都是犯错的宫人才要做的，吕后就让戚夫人去。
戚夫人不甘心，她觉得自己的儿子得了王，自己却成为囚犯，她就日日唱歌，希望有人将她的遭遇告诉她的儿子。吕后知道后非常恼怒，为了避免刘如意找她麻烦，所以她决定把刘如意和戚夫人一起除掉。
吕后先去让人将刘如意骗到宫里来，但是又周昌保护，他以刘如意生病为由，坚决不让吕后的人把刘如意带到宫里去。
吕后很生气，他质问周昌：“你明明知道我和戚夫人是死对头，如今你去护着她的儿子，你是什么意思？”周昌不能得罪吕后，但是又不能不帮刘如意，所以他就保持沉默。
吕后因为记着周昌的恩情，所以也没有怪罪他。但是她想了一条调虎离山计，她趁着将周昌入宫的功夫，就派人把刘如意也宣进宫里。刘如意没有周昌的保护，自然就被骗到宫里了。
刘盈知道后，想尽办法保护刘如意，让他跟着自己同吃同睡，但是吕后趁着刘盈外出打猎时，就派人将刘如意给毒死了。毒死了刘如意，吕后就把戚夫人做成“人彘”，还把她关在猪圈里。
周昌得知非常伤心，因为他自认为辜负了刘邦的托付，再也没有上朝，抑郁成疾，三年后就病逝了。