明朝建立之后更是四处征战,平定各方势力,曾出征吐蕃、西番,剿灭元朝残余势力。反正建国初年,他不是正在打仗,就是正在去打仗的路上。朱元璋肯定想不到,当年发一次善心,结果给自己带来这么大收获,是笔很划算的投资。马皇后对沐英的感情更深,多次夸赞他,真的把他当作了自家人。(沐英画像)1381年,朱元璋命傅友德为征南将军,蓝玉、沐英为副将军,率军三十万征讨逃往云南的元朝残部。先攻下曲靖,然后是昆明,最后是被段氏占领的大理以及鹤庆、丽江等地,云南平定。这期间马皇后病逝,沐英悲伤地咳了血,这说明他心中也是真把马皇后视做母亲的。
这对朱元璋来说又是一个极大的打击,沐英的灵柩运回京城时,朱元璋亲往迎接,追封沐英为黔宁王,谥昭靖,配享太庙。沐英的长子沐春袭西平侯之爵,战死沙场后次子沐晟袭爵,沐晟死后,三子沐昂升任左都督,佩征南将军印接任总兵官,接着镇守云南。四子沐昕则娶了朱棣的女儿常宁公主,当了驸马。终明朝一朝,无论皇室或朝廷如何争权夺利,沐家都保持着一种超然的地位,也是明朝唯一长时间掌握实际领土权力的外臣,这和沐英是朱家养子有关系,但当时被收为义子的不只沐英一个,还有很多,最后能混出头而且能得善终的,却只有沐英一个。(沐英艺术形象)这和他有赤诚之心是分不开的。