汉朝时乌孙成为汉匈双方争夺之地，随后乌孙不断与其他民族同化
乌孙人以游牧为业，逐水草而居，在放牧的同时还常常狩猎。他们住在毛毡帐篷里，以牛羊肉为食，以牛羊奶为饮品，风俗与匈奴族一样。乌孙国的马最为著名，当时富人养的马多达四五千匹。在汉朝人眼中，当时的乌孙人是一群性情刚烈暴躁、贪婪狠毒、不讲信用的人，经常兼营强盗的营生。
有关乌孙的记载，最早出现在《史记·大宛传》中，与《汉书·张骞传》大致相同。此外《汉书·西域传下》中也对乌孙国做了记述。
乌孙人原本也是游牧民族，在敦煌、祁连山之间的区域放牧、狩猎，与月氏人为邻。当时，乌孙是个小国，常受到强大的月氏国的奴役。乌孙人把自己的国王称为“昆莫”或“昆弥”，而且，乌孙的王族、贵人的名字，都要以“靡”字为结尾。有记载的最早的乌孙王名叫“难兜靡”。汉文帝前元三年（前177年），乌孙被月氏击败，难兜靡被杀。乌孙国面临着覆灭的危机。难兜靡留下了一个儿子，名叫猎骄靡，当时还是个婴儿。负责保育、辅导猎骄靡的布就翎侯抱着猎骄靡逃了出来，躲过了月氏人的屠戮。逃亡途中，布就翎侯将猎骄靡放草丛中，去寻找吃的。当布就翎侯拿着食物归来，竟然看见一只狼在喂猎骄靡吃奶，还有一只乌鸦叼着一块肉站在旁边。布就翎侯大为惊奇，认为小王子将来定然是个非凡的人物，于是带着猎骄靡投靠匈奴，并把自己看到的神奇景象禀告给了冒顿单于。冒顿单于听了，也觉得太奇妙了，当即决定收养这个乌孙王的孩子。
十几年过去了，猎骄靡长大成人。单于把乌孙部民交还给他，并扶持他当上乌孙国王。猎骄靡复国后，一心为父报仇，与匈奴右贤王相约进攻已经西迁到伊犁河流域的月氏国。月氏人根本不是报仇心切的乌孙人和彪悍的匈奴人的对手，连国王都被杀死，头盖骨被做成了酒杯。因此，月氏人被迫继续西迁。
乌孙形势图
没有了威胁的乌孙在猎骄靡的领导下迅速强大起来。为了发展，乌孙国占据了原为月氏人所有的伊犁河、楚河地区。留在那里没有逃走的月氏人和原先臣服于月氏的塞人从此成为乌孙国的臣属。乌孙在西域定居后，实力大为增强，不再臣服于匈奴。有户口12万，人口63万，军队18万，定都于赤谷。
这时的乌孙国，已经是西域诸国中数一数二的强国，几乎可以与匈奴分庭抗礼。但是，因为与匈奴人有深厚的友谊，加上不想与匈奴发生战争，影响乌孙国的发展，乌孙王一直对匈奴礼敬有加。
汉朝当然不希望匈奴有一个势力强劲的外援。因此，汉武帝积极与乌孙王和亲，希望让匈奴失去这个重要的盟友。汉武帝的和亲政策没有在当时生效，却在昭帝时期发生了作用。乌孙与汉朝的关系变得越发亲密，与匈奴的关系则越来越冷淡。
匈奴壶衍鞮单于看到昔日的盟友倒向汉朝，对乌孙恨之入骨，连续在汉朝北部边境制造事端，还联合车师国数次入侵乌孙，想用武力威胁乌孙与汉朝断绝关系。当时，恰逢汉昭帝病崩，汉朝一时无法出兵援助。匈奴更加有恃无恐，出动大军攻取了乌孙的车延、恶师，掳掠百姓牲畜，并遣使索要被嫁到乌孙的汉朝公主。
汉朝方面，汉宣帝继位，立即调集了15万大军，发起了西汉时期对匈奴的最后一次大规模出征。按照汉军的作战方针，祁连将军田广明率4万骑兵出西河；度辽将军范明友率3万骑兵出张掖；前将军韩增率3万骑兵出云中；后将军赵充国率3万骑兵出酒泉；虎牙将军田顺率3万骑兵出五原；另派校尉常惠持节监护乌孙军，率5万乌孙军西抗击匈奴。
五路汉军出塞后，直向匈奴扑去。匈奴人在汉武帝时就已经被汉军吓破了胆，现在听说汉军到了，人人惊慌失色，带着家小，赶着牲畜远避漠北。汉军连匈奴主力的面都没见着，只斩获了小股匈奴便凯旋而归了。
汉军虽然没有遇到匈奴主力，但在声势上震慑了匈奴，并在东线战场上牵制了匈奴的主力，为乌孙骑兵从西线攻击匈奴创造了有利条件。在常惠的主持下，乌孙王翁归靡率军袭击了匈奴右谷蠡王的王庭，大获全胜，斩首、俘获单于父辈、公主、诸王、都尉、千长、骑将以下4万多人，获得牲畜70多万头。从此，匈奴的势力更衰弱了，因此更加怨恨乌孙。当年冬天，匈奴壶衍鞮单于亲自率领数万骑兵向乌孙展开报复，掳掠了乌孙的一些百姓。但在回军途中，匈奴人遭到了大雪严寒的袭击，生还者不到十分之一。
就在匈奴内外交困之际，匈奴的近邻先零羌、东胡的一支乌桓部也趁火打劫，与乌孙同时进攻匈奴。匈奴三面受敌，又损失了数万人马，被掠走牛羊不计其数。祸不单行的是，在遭到重创之后，匈奴人又遇上连年饥荒，人口锐减，经济受到严重破坏，内部矛盾也日益激化。
在汉朝的全力支持下，乌孙不仅化解了匈奴的威胁，而且大败匈奴，掳获大批人口和牲畜。因此，乌孙人对汉朝十分感谢。但是，乌孙国中仍有不少亲近匈奴的人。亲汉的乌孙人与亲匈的乌孙人因此发生了激烈的争斗，国家实力在内战中大大损耗。东汉末年，鲜卑兴起，趁乌孙孱弱的时候多次袭击乌孙。乌孙人被迫退入到天山山脉中安居。轰轰烈烈的乌孙王国从此消失了。
乌孙王朝自从国王军须靡开国，直到迁居天山，一共经历了12代乌孙王，时间长达261年。此后，乌孙人渐渐与邻族融合，大部分被同化了。但也有一小部分乌孙人保留着祖先留下的血脉。明清时，人们还在新疆见到了乌孙部落。