起草明世宗遗诏时徐阶排除高拱引发二人矛盾，张居正借机崛起
他取严嵩而代之，在内阁直庐朝房墙壁上写了一个条幅：“以威福还主上，以政务还诸司，以用舍刑赏还诸公论。”尽管有自我标榜的成分在内，但也反映了他拨乱反正的决心。
学者对徐阶标榜“以威福还主上”云云，如此评论：“尽反嵩政，务收人心，用物望严杜筐篚，天下翕然想望风采。初，阶与嵩同事，天下赂贻多寡，虽不能尽同，阶例不敢拒，每谓人曰：‘吾惧以洁形污也’。然为日既久，人亦已不赀矣。时辅臣袁炜数出直，阶请以时邀至直所，同拟旨，上不可，阶谓：‘事同众则公，公则百美基；专己则私，私则百弊生。’乃从之。时给事、御史以抨击钩党贵臣过当，上觉而恶之，再下阶，欲有所行遗，阶委曲调剂，得轻论。会问阶得人之难，阶对曰：‘大奸似忠，大诈似信，自古记之，知人则哲，唯帝其难，念欲有以易其难者，惟广听纳而已。广听纳，则穷凶极恶，人为我撄之；深情隐匿，人为我发之。未用者不滥进，已用者不滥留。故圣帝明王有言，比察事大言实者行之，其不实者，小则置之，大则薄责而容之，以鼓来者。’上称善良久。”
可见徐阶对于治国用人还是很有一些想法的。他引用门生张居正入裕王（即后来的明穆宗）府讲学，明世宗临终，他又连夜召张居正共谋，起草遗诏，次日晨当朝宣布，朝野上下把他比喻为正德、嘉靖之交总揽朝政的杨廷和再世。
徐阶在承接严嵩的长期腐败政治之后，致力于政治革新。他是聂双江的门下弟子，是与欧阳南野、邹东廓、罗念庵等讲学诸君子的志同道合者。他出任内阁首辅后的心情是复杂的，在给友人的信中说：“即日局面似有更新之机，但人心陷溺已久，非有重望不能转移；诸务废弛已极，非有高才不能整顿。而仆皆无之，此昔贤所以有‘有时无人’之叹也”。
徐阶
他还说：“天下事，非一人所能为，惟是倡率则有所在。仆不肖，幸夙闻父师之教、朋友之切磨，而又滥荷圣明之误眷，所谓倡率，不敢辞其咎矣。”
应该说，徐阶的“整顿”、“倡率”并没有停留在口头上，他谨慎地采取了行动。
首先他推心置腹地任用严讷为吏部尚书，刷新吏治。《明史·严讷传》谈到严讷出掌吏部，为了扭转严嵩当国“吏道污杂”的局面，大力整顿：“讷乃与朝士约，有事白于朝房，毋谒私邸；慎择曹郎，务抑奔竞，振淹滞。又以资格太拘，人才不能尽，仿先朝三途并用法，州县吏政绩异者破格超擢铨政一新”。
这是与徐阶的大力支持所谓“推心任之”分不开的，严讷自己对友人说：“铨臣与辅臣必同心乃有济，吾掌铨二年，适华亭当国，事无阻”。徐阶不但全力支持严讷，而且尽量争取皇帝的默许，使吏治刷新得以顺利进行。
他向皇帝说：“臣闻讷在吏部殊有志，为皇上守法，但请托既绝，控不免怨谤，此却仰赖圣明主张，乃能行其志也。”
为了打破用人论资排辈的旧习，他向皇帝建议：“缘循资按格其来已久，讷时初到部，未能即破旧套。今须仰仗圣明，特降一谕使惟才是用勿专论资格，庶有所遵奉也。”
嘉靖四十五年十二月十四日（1567年1月23日），明世宗驾崩，由徐阶与张居正起草的世宗遗诏，对于清虚学道的失误有所反省，为那些因“建言”反对清虚学道而获罪的官员恢复名誉和官职，处罚主持这项工作的道士，停止斋醮等，颇有拨乱反正的气势。
十二月二十六日明穆宗即位，徐阶起草的登基诏书，强调了遵奉遗诏，起用建言得罪诸臣，处罚道士，停止斋醮，破格擢用贤才，裁革冗员等。嘉靖、隆庆之际的政治交接，徐阶处理得巧妙、妥帖，先是以明世宗遗诏的方式表示先帝自己的悔悟，再以明穆宗遵奉先帝遗诏方式革新政治，避免了“改祖宗之法”的非难。
然而，高拱作为隆庆帝的老师，位高权重，起草诏书此等事情徐阶竟然把他排除在外，这令高拱极为愤懑。内阁成员就那么几个人，其他人还好说，只是如此要务并没有叫上高拱，这必定是徐阶故意为之。此时的徐阶和高拱早已走向对立，矛盾公开化，高拱对徐阶的忌恨也变得更深。
高拱其人以及与徐阶的矛盾
高拱（1513年1月19日——1578年8月4日）字肃卿，号中玄，河南新郑人。明朝中期内阁首辅。嘉靖二十年（1541年）进士。朱载垕为裕王时，任侍讲学士。嘉靖四十五年（1566年）以徐阶荐，拜文渊阁大学士。
刚入阁，高拱即欲展抱负示才。当时世宗久居西苑，大臣率以召入直庐为荣，阁事有所不周。世宗因谕曰：“阁中政本可轮一人往”。首辅徐阶及“青词宰相”袁炜以不能离开世宗须臾为由，不去阁中办公。
高拱
高拱对徐阶说：“公元老，常直可矣。不才与李、郭两公愿日轮一人，诣阁中习故事。”
同年十二月十四日，世宗嘉靖帝驾崩，朱载垕继位为帝，封高拱为少保兼太子太保，并以文渊阁大学士入值内阁。
内阁中，徐阶是元老耆宿，李春芳折节好士，郭朴、陈以勤是忠厚长者，唯独高拱最不安分，躁率而又不得志于言路。
在嘉靖时，高拱由于没有儿子，就把家安排在内阁值班房附近，以便于上下班。在嘉靖帝重病期间，高拱却经常偷偷出来搬东西，高拱处于内阁高位，这其实也算不得什么过错。
徐阶抓住把柄，暗中指挥胡应嘉弹劾高拱擅离职守，好在嘉靖皇帝病重，无暇过问奏章。 当然，胡应嘉弹劾的过程中并没有暴露出徐阶，只是高拱感觉这是徐阶在搞鬼，随即对徐阶更为忌恨和不满。
不论胡应嘉是不是徐阶的人，高拱都是必定要报复的。隆庆帝继位后，当时胡应嘉掌管吏部，协助部院考察，在事情快完结的时候，胡应嘉却要求补充。
胡应嘉
皇帝对此不太满意，下令要求内阁商议惩处胡应嘉的办法，内阁成员郭朴马上嚷嚷道： “应嘉无人臣礼，当编氓。”郭朴和高拱是统一战线，这其中必定是高拱要报复胡应嘉。
徐阶、高拱的较量如期展开，双方各施所能，要置对方于死地。徐阶反攻高拱，弹劾高拱以私怨驱逐胡应嘉，徐阶当时仍是内阁首辅，能量仍很强大，在徐阶若有如无的安排下，高拱成为了众矢之的。
高拱专横也是被大家看在眼中，而且给事中欧阳一敬也参加了弹劾高拱的大军，高拱淹没在一片口水中，皇帝也爱莫能助，只能罢免了高拱。
徐阶剔除了高拱，但徐阶并没有赶尽杀绝，一方面由于高拱是隆庆帝的老师，位置稳固，难以动摇，另一方面皇帝的对徐阶的信任也有所下降。不论如何，徐阶、高拱这梁子是结下了，以高拱快意恩仇的性格，可谓此仇不报非君子。
高拱对徐阶引用门生，瞒过同僚，起草遗诏耿耿于怀，在外面散布流言，怂恿御史弹劾徐阶，无非是子女家属的事——其次子多干请，家人横行乡里。
徐阶
徐阶上疏向皇上声辩，并请求退休，故作姿态。朝中官僚交章弹劾高拱，赞誉徐阶，高拱被迫引疾辞官。郭朴也因言官论及，辞官而去。但是徐阶的好景不长，由于穆宗行为荒诞不经，徐阶经常劝阻他，穆宗十分厌烦。徐阶很失望，于是上疏请求退休。正好给事中张齐因为私人恩怨弹劾他。于是穆宗乘机允许他退休回家。朝中百官纷纷上奏章请求留下徐阶，但是穆宗说什么也不同意。
于是李春芳进而为内阁首辅。此公为人温和不倚势凌人，持论平允又不事操切，只是抱负、才力不及徐阶远甚。内阁中还有陈以勤、张居正，陈为人端谨，张则恃才傲物，非常蔑视李春芳。
李春芳的日子并不好过，他常叹息：“徐公乃尔我安能久，容旦夕乞身耳。张居正竟当着他的而说：“如此，庶保令名。李春芳为之愕然”。
高拱对徐阶的报复
李春芳过于圆滑世故，正如编撰《世穆两朝编年史》的支大纶（字心易，号华平，浙江嘉善人）所说李春芳“圆滑善宦”“政在徐阶则媚徐，政在高拱则让高。宦官纵横而不能救，中官失位而不敢言”。
无怪乎张居正以为此人不足与有为。不久，赵贞吉（字孟静，号大洲，四川内江人）入阁，位居张居正之下，却以前辈自居，直呼张居正为“张子”；议论朝廷政事动辄倚老卖老地训斥：“唉！非尔少年辈所解”。张居正对李、赵二人颇为不满，暗中与司礼监太监李芳等人谋划，召用高拱入阁并兼掌吏部，以扼制赵贞吉，夺李春芳政柄。
朱载坖
隆庆三年（1569年），明穆宗果然召回高拱。高拱于隆庆元年（1567年）五月致仕，隆庆三年（1569年）十二月再度入阁并兼任吏部尚书。对徐阶衔恨在心的高拱，全盘推翻徐阶在遵奉“遗诏”幌子下推行的新政，并且对已经下野回到家乡的徐阶进行报复，以横行乡里罪把徐阶的三子逮捕人狱，把徐家田产四万亩断没入官。
张居正与徐阶的关系是密切的，当嘉靖二十六年（1547年）张居正进士及第成为翰林院庶吉士时，徐阶是吏部左侍郎兼翰林院学士，按照当时的惯例，张居正是徐阶的门生，所以日后张居正在给徐阶的信中都称徐阶为老师。
万历十年（1582年）张居正辗转于病榻之际，还念念不忘老师，为徐阶八十大寿写了《答上师相徐存斋》。张居正与高拱的关系也不一般，他与高拱原来是裕王（即后来的明穆宗）府的同事，关系融洽。有了这次合作，关系更深一层。
张居正
高拱是官场争斗的老手，入阁后，先后逐去陈以勤、赵贞吉、李春芳、殷士儋，以至于内阁中只剩下高拱和张居正两人。
机遇与挑战总是并存的内阁中只剩下高拱和张居正两个政治强人，权力争夺使两人之间的矛盾逐渐明朗化，这对张居正既是挑战也是机遇。他们两人表面关系不错，暗中却在较量。
高拱企图仰赖司礼监太监陈洪、孟冲遏止冯保，进而排挤张居正；张居正则巧妙地利用冯保，扳倒高拱。