万历皇帝不理朝政几十年，但头脑很清醒，大是大非上绝不含糊
万历二十年（1592年），日本二十万大军出征朝鲜。四月十三日在釜山登陆。很快攻占了朝鲜王京，王子被俘，八道尽遭沦陷。朝鲜国王派人向明朝求援。
神宗作出决定，命辽东、山东沿海做好临战准备，以防事态恶化。同时毫不犹豫地做出东征援朝，接纳朝鲜国王避难的决定。由于对敌情估计错误，初战失利。消息传到京城，朝廷为之震动，神宗决定采取大动作，任命陕西讨逆军务总兵李如松为东征提督。
李如松是名将李成梁的儿子，自小跟随父亲征战，深谙兵机韬略，又熟悉朝鲜情况。神宗虽居深宫，但对军务、将才还是十分留意，颇有见识的。为了激励李如松所部将士的士气，神宗特发十万两银子犒慰，以期战则必胜。
明军大举入朝后，日本首领小西行长愿接受封贡，请退平壤以西，以大同江为界。李如松将计就计，出兵偷袭，不料对方看出破绽，登城拒守，于是展开一场决战。
万历二十一年正月初八黎明，李如松命部将佯攻东南，自己率领部队从小西门登城。李如松的弟弟李如柏率领部将从大西门登城，李如松坐骑被炮火击毙后，仍指挥进攻。士兵无不以一当百，前赴后继，初战告捷。李如松率轻骑向碧蹄追击，途中遭到伏击，损伤惨重。
碧蹄之败，明朝军队锐气受挫，经略宋应昌派人前去谈判。四月十八日，日军放弃王京，退保釜山，汉江以南的朝鲜故土得以收复。日本方面的这一军事行动，是想换取明朝的封贡。九月间，日本方面请求封贡，朝廷一时议论不决。以往的历史，封贡往往会带来东南沿海遭受倭寇的祸害，所以神宗直到朝鲜国王李昖请求允许封贡，以保危邦的书信时，才批准封贡。
神宗把外交事务看得简单化了，他以为册封之后，日本便会撤兵，以为只要朝鲜做些让步，两国便不至于再次刀兵相见，其实这是一厢情愿。不久，日本丰臣秀吉借口朝鲜未按谈判七条办事发动了第二次对朝鲜的战争。
神宗任命邢玠出任总督，东征援朝。日军以优势兵力很快攻破朝鲜闲山、南原等处，辽东援军三千全部被歼。就在这种艰难形势下，邢玠督率军队抵达平壤，进军王京。都御史杨镐、提督麻贵先后由王京起行，进军到庆州，攻下蔚山再攻岛山。围攻岛山时，明朝军队反遭日军援兵包围，遭受惨败。明朝将士在万历二十六年（1598年）正月全部撤退到王京。朝鲜战事陷入对峙局面。
七月九日，丰臣秀吉死去，日军阵脚大乱。邢玠立即合兵七万，分三路出击，日军无心恋战，渡海东归，战争终于平息。万历二十七年四月十五日，神宗破例来到午门城楼，接受“献俘”。把平秀政等六十一名俘虏当场正法。
这种献俘仪式极为严肃，皇帝的御座设在午门城楼上，他的两旁站立着魁梧的御前侍卫。在广场上大批官员的注视下，手脚戴有镣铐的俘虏被牵着进来，正对午门下跪。刑部尚书站定后宣布其罪行，请皇上批准依律押赴市曹斩首示众。皇帝答复说“拿去！”最后大汉将军三百二十人以最大的肺活量齐声高喝“拿去”，声震屋瓦，盘观者无不为之动容。
神宗皇帝决策两次东征御倭援朝，是及时果断的，否则不仅朝鲜不保，而且辽东、山东和东南沿海将永无宁日。这场战争虽然耗费了明朝的巨额财力，却换来了边境的长期安宁，它的意义是不可低估的。