他受朱元璋遗诏，辅佐建文帝，因身份特殊，朱棣为杀他煞费苦心
而在洪武末年，朱元璋经过数次的清洗，蓝玉、李善长、胡惟庸等人都被诛戮殆尽，而皇太孙朱允炆年幼，一如燕王朱棣等藩王又手握重兵，时局颇有隐患，而朱元璋在为孙子朱允炆留下善于防守的耿炳文之后，还在弥留之际托孤留下密诏，以梅殷辅助朱允炆，胆敢有违者，为朕伐之。
而当建文帝登基之后，采纳了黄子澄、齐泰等人的建议，开始进行削藩。而朱棣也依靠他的政治智慧以装病、质子等蒙蔽了建文帝，为其谋反奠定了基础，而此时梅殷却不知何故并没有受到侄子的重用。在朱棣发起靖难之役，局势逐渐糜烂，耿炳文等大败之后，梅殷才被建文帝委任驻守淮安。
而朱棣则在徐增寿等的通风报信之下，改变策略，直驱南京。在灵璧大战胜利后，朱棣意图借道淮安，更快的直达南京，但是梅殷则直言道：太祖 皇帝早就有遗诏，各个皇子不得进京，违者不孝。朱棣自然也不肯善罢甘休，威胁到天命使然，若是逆天行事，必然不得好结果。梅殷大怒之下，直接将朱棣的使者耳鼻割下，扬言“放你归去，去给那燕王讲君臣大义。”
因为梅殷手握重兵，朱棣自然也不敢再做逼迫，只得选择绕道泗州一线，过扬州，此时的南京已然是兵力匮乏，朱棣也随即夺取南京，建文帝不知所踪。
而身居淮安的梅殷面对众人的投降，却拒不投降，依旧坚守。朱棣有了前番的羞辱自然不肯善罢甘休，便逼迫宁国公主写信召回梅殷。
宁国公主对朱棣的行径也深感不满，但又迫于无奈，便咬破手指为梅殷写了一封血书。而梅殷接到之后，才得知朱允炆早已不在，一句“君亡与亡，君存与存，吾姑忍俟之。”更是道出了他的必死之心，但到了京师，朱棣非但没有杀他，反而亲自前往慰劳，事实上朱棣又何尝不想清除异己，一如方孝孺等更是被其株连族人，所杀无算。但是也正是梅殷的驸马身份，却又让朱棣难以在明面上去“惩戒”梅殷。
但是皇帝不方便，臣属幕僚自然可以。善于揣摩圣心的御史陈瑛借机便上告，扬言梅殷图谋不轨，豢养死士。朱棣则趁机将手伸到了梅殷府中，将梅殷的驸马府的人员，尽皆遣散，流放。而实施了这些，对梅殷的一举一动都了手执掌后，永乐三年梅殷上朝途中竟然“投河自尽”。但事情的经过却都被一个叫许成的都督同知看到，原来乃是前军都督佥事谭深、锦衣卫指挥赵曦造成的“被自杀”。
而胆敢谋害驸马者，这两个都督佥事、锦衣卫指挥又哪里敢？矛头自然也直至朱棣。宁国公主自然也不能善罢甘休，立刻前往宫殿，朱棣自然不能承认，只得答应下令惩治歹徒。
至于前军都督佥事谭深、锦衣卫指挥赵曦则只能为皇帝背锅，至死前还喊“此上（皇上）命也，奈何杀臣！”朱棣大发雷霆之下，命人将二人牙齿打掉然后斩首，而为了掩盖还将梅殷的两个儿子敕封为都督同知和旗手指挥使，可谓是煞费苦心。
参考资料：《明史》