明神宗横征暴敛、怠政，使张居正改革成果尽灭，故称明朝亡于其手
明神宗在位48年，是明朝在位时间最长的皇帝。不能不说，在其亲政开始的时候，确实有励精图治的新气象，万历三大征也取得了胜利。可见，明神宗也并不是一个没有能力的皇帝。
但是他亲政以后的一些行为，确实为明王朝衰败埋下了伏笔。
明神宗亲政后，对之前的顾命大臣内阁首辅张居正进行清算。随着清算的展开，也波及了张居正改革的成果，张居正的继任者张四维和申时行一切尽反张居正所为，张四维恢复了冗官弊政，而申时行更是直接废除了考成法，造成了吏治废弛，明王朝开始衰弱：“使纪纲凌迟，侵渔日恣，吏贪而民玩，将惰而兵骄。”
长期懒政、怠政，加速了明王朝的腐败
明神宗在万历十五年（1587年）已经有了怠政的苗头，数次传旨免朝。万历十八年（1590年），申时行更是免去了经筵和日讲，只进讲章让万历皇帝自己阅览。发展到后来干脆就以称病调养为理由，上朝次数非常稀少，很少面见大臣，连大臣的奏章也懒得批阅“疏皆不发”。
这就导致了国家得中枢机构全面瘫痪，不仅许多干旱水灾、刑狱这样的国家大事不能处理，就连官员的选拔和任用也不能正常的进行，形成了缺官不补的局面，明朝的政治状况就日益恶化了：“文武大选、急选官及四方教职，积数千人，以吏、兵二科缺掌印不画凭，久滞都下，时攀执政舆哀诉。诏狱囚以理刑无人不决遣，家属聚号长安门。”
横征暴敛，向地方上派遣矿监、税使，激化了阶级矛盾
自万历二十四年（1596年）六月起，明神宗就派大量的宦官充当矿监和税使，以开矿和征收商税的名义，到各处去搜刮民脂民膏，这些人仗着皇权的庇护，疯狂敛财，凌虐百姓，使明朝的社会生态和地方军政受到了很大的破坏：“而诸税监有所奏，朝上夕报可，所劾无不曲护之，以故诸税监益骄，所至肆虐，民不聊生，随地激变。”
比如说在辽东地区万历所派遣的的税监高淮，在其在辽东任税监十年间，搞得辽东军政、民生极其混乱，“山海关内外咸被其毒”，终于到万历三十六年（1608年），辽东前屯卫、锦州、松山军民忍无可忍，开始可针对高淮的军变革民变，其中前屯卫官兵甚至要“誓食淮肉”来发泄心中的怨恨，吓得高淮又逃入关内寻求庇护。
所以、综上来看明朝亡于万历这句话是很有道理的。